Las hormonas del estrés y el pronóstico del cáncer de ovario. La evaluación del estrés psicosocial es fundamental para la atención integral; por Lise Alschuler, Naturópata ND

Referencia

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. High glucocorticoid receptor expression predicts short progression-free survival in ovarian cancer [published online ahead of print April 26, 2017]. Gynecol Oncol. 2017.

Diseño del estudio

Revisión retrospectiva

Objetivos del estudio

Para determinar la asociación entre la expresión del receptor de glucocorticoides (GR) tumoral y las características clínicas, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia general (SG) en pacientes con cáncer de ovario.

Participantes

La población de pacientes consistió en 481 mujeres con cáncer de ovario tratadas entre 1995 y 2010 y 4 pacientes con afecciones ováricas benignas. La expresión del receptor de glucocorticoides se analizó a partir de micromatrices de tejidos de especímenes ováricos derivados en el momento de la cirugía citorreductora. De estos casos, el análisis se centró en 341 muestras de pacientes que recibieron cirugía de reducción de volumen antes de comenzar la quimioterapia y que tenían datos completos de seguimiento clínico. La mediana de edad fue de 59 años (rango 24-89 años) y la mayoría de los tumores (70,9%) fueron carcinomas serosos. La mayoría (91.2%) de los tumores fueron de grado alto (grado 2 o 3) y en etapa avanzada (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia [FIGO] III o IV) (71.8%).

Medidas de resultado

La expresión de GR se correlacionó con la histología del tumor, el grado del tumor, el estadio del tumor, la SLP y la SG.

Resultados clave

La expresión de GR alto (definida como más del 1% de células tumorales con tinción de intensidad 2+ o 3+) estuvo presente en el 39% de los tumores; la prevalencia más alta fue en los tumores serosos y la más baja en los tumores endometrioides. Además, la alta expresión de GR se correlacionó con un grado más alto ( P <0,001) y una etapa avanzada en el momento del diagnóstico ( P = 0,037 precoz frente a avanzada). La expresión de GR alta se asoció con un aumento del 66% en el riesgo de progresión de la enfermedad (cociente de riesgo [HR] = 1.66; intervalo de confianza del 95% [IC] = 1.29-2.14) y una PFS mediana más corta en 15 meses en comparación con los tumores con baja expresión de GR (20.4 vs 36.0 meses respectivamente, p<0.001). No hubo diferencia significativa en la OS por la expresión de GR.

Es posible que la falta de asociación con la OS se haya visto oscurecida por el hecho de que solo hubo una asociación débil entre la expresión de GR y los cánceres serosos avanzados de alto grado, el subgrupo más predominante en el estudio. Finalmente, en un análisis multivariado, la expresión de GR alta fue un predictor independiente de PFS (HR = 1.41; IC del 95% 1.08-1.84, P = 0.012).

Implicaciones prácticas

Este estudio proporciona evidencia adicional de una relación entre los glucocorticoides y el pronóstico del cáncer de ovario. En este estudio, la expresión de GR se correlacionó positivamente con los atributos del comportamiento agresivo del tumor (grado y estadio) y, como es lógico, con la SSA. El GR es un receptor de hormona nuclear que se activa por cortisol endógeno y glucocorticoides sintéticos. Las células tumorales con mayor expresión de GR son, por lo tanto, más susceptibles a los efectos de la hipercortisolemia, un estado fisiológico asociado con estrés físico y psicosocial prolongado y / o severo. La implicación de esta asociación sugiere que el estrés puede generar subtipos de cáncer de ovario más agresivos.

El vínculo entre el estrés y el pronóstico del cáncer de ovario no es nuevo. El trabajo previo de  Guillermo and colleagues encontró que la norepinefrina, una catecolamina inducida por el estrés, activa la vía de supervivencia de Src en las células de cáncer de ovario. 1 También se ha encontrado que las catecolaminas aumentan los niveles de prostaglandina E2 en las células de cáncer de ovario, lo que produce inflamación, lo que a su vez provoca la proliferación de tumores y la metástasis. 

Además, Lutgendorf et al descubrieron que los pacientes con depresión, estrés crónico y bajo apoyo social tienen una metaloproteinasa de matriz elevada 9 (MMP-9) en macrófagos asociados a tumores. La expresión de MMP-9 se asocia con una mayor proliferación de tumores y metástasis. Además, la norepinefrina y el cortisol mejoran directamente la producción de macrófagos de MMP-9. Sood et al demostraron que la norepinefrina en niveles compatibles con los observados en situaciones de estrés psicosocial aumenta la invasividad in vitro de las células de cáncer de ovario en un 89% a un 198%. El bloqueo de los receptores b-adrenérgicos por el antagonista b-adrenérgico propranolol anula este efecto, recientemente demostrado clínicamente con el uso perioperatorio de propranolol que resulta en una carga tumoral reducida (medida por el antígeno de cáncer [CA] 125).

Si bien los mecanismos subyacentes a la conexión entre las hormonas del estrés y el pronóstico del cáncer de ovario ahora están bien aclarados, las implicaciones clínicas de esta conexión aún no se han realizado plenamente. En pocas palabras, las hormonas del estrés elevado están asociadas con el cáncer de ovario agresivo. La mayoría de las mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario responden a la cirugía de primera línea y la quimioterapia; sin embargo, la recurrencia posterior afecta adversamente la supervivencia. Por lo tanto, es imperativo evaluar el estrés psicosocial continuo en mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario. Además de las consultas directas, se indica la medición objetiva de cortisol con una prueba de cortisol de cuatro puntos o una muestra única de cortisol a la hora de acostarse. Ritmos circadianos alterados, cortisol nocturno específicamente elevado, pendiente de cortisol diurna aplanada.

Además, entre las mujeres con cáncer de ovario, los niveles más altos de cortisol nocturno se asocian con fatiga y depresión vegetativa (baja energía, apatía, abstinencia social e hipersomnia). Por lo tanto, la presencia de estos síntomas físicos y psicológicos debe desencadenar una investigación sobre el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) y el cortisol nocturno, específicamente.

Es de destacar que la disregulación diurna del cortisol entre los pacientes con cáncer no se produce necesariamente como resultado de una mayor sensibilidad al estrés en sí, sino que puede deberse a una inhibición de la retroalimentación del eje HPA deteriorada, que afecta la capacidad de recuperación en lugar de la reactividad. Además, la falta de sueño debido a la desregulación del cortisol puede dar lugar a una regulación al alza de muchas vías inflamatorias, lo que lleva a la progresión de la enfermedad.

La evaluación es más relevante cuando conduce a intervenciones de tratamiento específicas. Si se encuentra que un paciente con cáncer de ovario tiene una disfunción elevada de cortisol y / o HPA, las intervenciones para apoyar la restauración del ritmo diurno de HPA están bien justificadas. Por supuesto, el uso de adaptógenos herbales es fundamental para la práctica naturopática. La mayoría de los adaptógenos aumentan la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el cortisol con la administración única de dosis altas y normalizan la ACTH y el cortisol con la administración a largo plazo y cuando se administran antes de los factores estresantes. Un mecanismo clave de los adaptógenos es el restablecimiento de la sensibilidad hipotalámica e hipofisaria a la retroalimentación negativa del cortisol, reduciendo así el cortisol nocturno. Once plantas adaptogénicas como el Eleutherococcus senticosus(Ginseng siberiano), Rhodiola rosea (Rhodiola), Withania somnifera (Ashwagandha) y Ocimum sanctum (Santa albahaca) son algunos de los muchos a considerar.

El apoyo social también es fundamental para reducir las catecolaminas del estrés. El bajo apoyo social acompañado de síntomas depresivos se asocia con niveles elevados de norepinefrina intratumoral. A la inversa, los pacientes con cáncer de ovario con niveles más altos de apoyo social percibido tienen citoquinas inflamatorias más bajas, que incluyen interleucina (IL) -6, MMP-9 más baja y un aumento de linfocitos infiltrantes de tumores. No es sorprendente que un mayor vínculo social se asocie con una menor probabilidad de muerte (HR: 0,87; IC 95%: 0,77-0,98; P = 0,018) en pacientes con cáncer de ovario. 13

Un hallazgo emocionante relacionado con la reducción de la norepinefrina tumoral en pacientes con cáncer epitelial de ovario se refiere al bienestar eudaimónico. El bienestar eudaimónico describe experimentar un sentido más profundo del significado en la vida, un sentido de realización del potencial de uno y una profunda autoaceptación. En un estudio observacional realizado por Davis et al, el bienestar eudaimónico se asoció con una norepinefrina tumoral inferior, independiente del afecto positivo y la angustia psicológica. Estos hallazgos sugieren que un sentido más profundo de bienestar en pacientes con cáncer de ovario puede ser más protector fisiológicamente que ser positivo o simplemente estar libre de estrés. Las intervenciones que apoyan específicamente el bienestar eudaimónico, como las intervenciones de atención plena, la psicología positiva y las prácticas de gratitud pueden tener profundos efectos fisiológicos.

Finalmente, restablecer el ritmo óptimo de la HPA con una frecuencia rítmica para reducir el cortisol nocturno elevado es una forma directa de modular el impacto de las hormonas del estrés y el pronóstico del cáncer de ovario. El regulador maestro del ritmo circadiano es la melatonina, en sí misma influenciada por el ciclo de luz / oscuridad. La luz nocturna y la consecuente interrupción en la producción de melatonina, por lo tanto, tiene un profundo efecto de desacoplamiento en el tiempo circadiano. Además de oscurecer el ambiente nocturno, la suplementación exógena de melatonina en la noche puede facilitar la restauración del tiempo circadiano. dieciséis

[Vea el artículo en este número sobre acampar como una forma de restablecer la producción de melatonina .]

En general, el cuerpo de evidencia que respalda una relación entre las hormonas del estrés elevado y el peor pronóstico del cáncer de ovario es cada vez más definitivo. Las intervenciones para reducir la noradrenalina y el cortisol merecen un lugar en el estándar de atención integral para mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario.

Referencias

1. Guillermo A-P, Allen J, Cruz A, et al. Src activation by b-adrenoreceptors is a key switch for tumour metastasis. Nat Commun. 2013;4:1403.
2. Nagaraja AS, Dorniak PL, Sadaoui NC, et al. Sustained adrenergic signaling leads to increased metastasis in ovarian cancer via increased PGE2 synthesis. Oncogene. 2016;35(18):2390-2397.
3. Lutgendorf SK, Lamkin DM, Jennings NB, et al. Biobehavioral influences on matrix metalloproteinase expression in ovarian carcinoma. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6839-6846.
4. Sood AK, Bhatty R, Kamat AA, et al. Stress hormone – mediated invasion of ovarian cancer cells. Clin Cancer Res. 2006;12(2):369-375.
5. Jang HI, Lim SH, Lee YY, et al. Perioperative administration of propranolol to women undergoing ovarian cancer surgery: a pilot study. Obstet Gynecol Sci. 2017; 60(2):170-177.
6. Schrepf A, Thaker PH, Goodheart MJ, et al. Diurnal cortisol and survival in epithelial ovarian cancer. Psychoneuroendocrinology. 2015;53:256-267.
7. Weinrib AZ, Sephton SE, DeGeest Koen, et al. Diurnal cortisol dysregulation, functional disability, and depression in women with ovarian cancer. Cancer. 2010;116(18):4410-4419.
8. Eismann EA, Lush E, Sephton SE. Circadian effects in cancer-relevant psychoneuroendocrine and immune pathways. Psychoneuroendocrinology. 2010;35(7):963-976.
9. Panossian A, Wagner H. Stimulating effect of adaptogens: an overview with particular reference to their efficacy following single dose administration. Phytother Res. 200;19(10):819-838.
10. Kimura Y, Sumiyoshi M. Effects of various Eleutherococcus senticosus cortex on swimming time, natural killer activity and corticosterone level in forced swimming stressed mice. J Ethnopharmacol. 2004;95(2-3):447-453.
11. Panossian A, Wikman G. Evidence-based efficacy of adaptogens in fatigue, and molecular mechanisms related to their stress-protective activity. Curr Clin Pharmacol. 2009;4(3):198-219.
12. Lutgendorf SK, De Geest K, Dahmoush L, et al. Social isolation is associated with elevated tumor norepinephrine in ovarian carcinoma patients. Brain Behav Immun. 2010;25:250-255.
13. Lutgendorf SK, DeGeest K, Bender D. Social influences on clinical outcomes of patients with ovarian cancer. J Clin Oncol. 2012;30(23):2885-2890.
14. Avis LZ, Siavich GM, Thaker PH, et al. Eudaimonic well-being and tumor norepinephrine in patients with epithelial ovarian cancer. Cancer. 2015;121(19):3543-3550.
15. Emens JS, Burgess HJ. Effect of light and melatonin and other melatonin receptor agonists on human circadian physiology. Sleep Med Clin. 2015;10(4):435-453.
16. Ferracioli-Oda E, Qawasmi A, Bloch MH. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One. 2013;8(5):e63773

Fuente: Natural Medicine Journal