El eje microbiota-intestino-cerebro: la base biológica y clínica para el uso de probióticos en los trastornos de salud mental, por Jeremy Appleton, Naturópata ND

El eje intestino - cerebro es una red de comunicación que vincula el sistema nervioso central (SNC) con el sistema nervioso entérico. La red anatómica incluye el cerebro y la médula espinal (SNC), el sistema nervioso autónomo (ANS), el eje hipotalámico-adrenal-pituitario (HPA) y la inervación del tracto gastrointestinal (GI) o del sistema nervioso entérico. Las vías de comunicación neuronales y hormonales permiten que el cerebro influya en las actividades intestinales, incluida la actividad de las células efectoras funcionales (es decir, células inmunes, células epiteliales, neuronas entéricas, células del músculo liso, células intersticiales, etc.).

EL EJE INTESTINO-CEREBRO

Estas células están simultáneamente bajo la influencia directa de la microbiota intestinal, llevando a algunos a referirse a la red por el nombre más largo “eje microbiota-intestino-cerebro.” A medida que estos aspectos inmunológicos, endocrinos y vías neurales son cada vez más detallada en la literatura científica , se están estableciendo vínculos entre los centros emocionales y cognitivos del cerebro y las funciones intestinales periféricas, modulados por la microbiota intestinal.

El eje del intestino-cerebro no solo asegura el mantenimiento adecuado de la homeostasis GI, sino que también parece influir en las características psicológicas, como el afecto, la motivación y las funciones cognitivas superiores.  Clínicamente, varios trastornos del sistema nervioso central (p. Ej., Depresión, ansiedad y especialmente trastornos del espectro autista) tienen vínculos bien establecidos con trastornos funcionales del tracto gastrointestinal, y los trastornos del tracto gastrointestinal a menudo tienen comorbilidades psicológicas.

La visión tradicional ha sido que los microorganismos no son de particular importancia en el desarrollo y la función del sistema nervioso central, ni en la fisiología y regulación del estado de ánimo. Aunque las conexiones intestino-cerebrales se han estudiado durante décadas, proporcionando una amplia información de investigación e información sobre el eje que conecta el sistema inmunitario asociado al intestino, el sistema nervioso entérico y el sistema endocrino intestinal, estos hallazgos aún no han obtenido una mayor aceptación por parte del comunidades convencionales de investigación psiquiátrica y neurológica. Sin embargo, la evidencia ahora deja en claro que el estado psicológico (por ejemplo, el estrés) afecta directamente la composición de la microbiota intestinal y, a la inversa, que la microbiota está involucrada en el control de los comportamientos relacionados con el estado de ánimo. Los microbios intestinales pueden ser críticos en el desarrollo del cerebro mismo. Por extensión, no debería sorprender que la dieta también influya en la función cognitiva a través de sus efectos sobre el microbioma intestinal.

MECANISMOS DEL EJE INTESTINO-CEREBRO. "SISTEMA MOTOR EMOCIONAL"

El concepto de un "sistema motriz emocional" se introdujo en 1996 como una forma de conceptualizar los procesos mediados por el SNC sobre las funciones corporales, incluida la respuesta inmune del intestino.  De acuerdo con este modelo, varios sistemas operan en paralelo para mediar el efecto de los estados emocionales en los sistemas corporales, incluida la función GI. Estos incluyen ANS (ramas simpáticas y parasimpáticas), eje HPA y varias vías de dolor. Considere el papel del ANS en el control de la secreción de moco gastrointestinal, que rige la composición y la calidad de la capa de moco intestinal. Esta capa de moco es el hábitat de la mayoría de la microbiota entérica, que reside dentro de la matriz secretada de biopelícula. El ANS también influye en la activación inmune en el intestino, por ejemplo, al modular directamente las respuestas de los macrófagos y los mastocitos a las bacterias luminales. En la otra dirección, la microbiota intestinal parece ser crítica para la excitabilidad de la neurona aferente primaria intrínseca del intestino normal. La desregulación del eje HPA es una característica común de la depresión mayor, caracterizada por elevaciones del cortisol en el plasma y los niveles del factor liberador de corticotropina (CRF) en el líquido cefalorraquídeo, junto con una falla para suprimir el cortisol en respuesta al desafío con dexametasona. 

ESTIMULACIÓN DE MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN

Los microbios intestinales se comunican dentro de su biopelícula auto-secretada a través de la detección de quórum, pero también pueden detectar señales directamente de las células epiteliales del intestino. Las diversas moléculas de señalización y su papel en la modulación inmune del huésped se han caracterizado ampliamente. La secreción de citoquinas, catecolaminas, serotonina y péptidos opioides, como dinorfinas, en la luz intestinal es estimulada por las neuronas y llevada a cabo por las células inmunes y las células enterocromafines. (Las células enterocromafinas recubren la luz intestinal y desempeñan un papel crítico en la regulación gastrointestinal, especialmente la motilidad y la secreción intestinal. Son activadas por el nervio vago). El SNC desempeña un papel importante en la estimulación y el control de la liberación de estas moléculas. La secreción de serotonina en la luz del estómago, por ejemplo, está modulada, al menos en parte, por la hormona liberadora de tirotropina.  El estrés inducido por la temperatura fría también causa secreción en el yeyuno de los productos de mastocitos, como la triptasa y la histamina. Otros productos de mastocitos, como serotonina y CRF, también pueden secretarse en la luz intestinal. Se cree que tanto la norepinefrina como las dinorfinas se liberan en la luz intestinal cuando se altera la homeostasis intestinal. 

FUNCIÓN DE LA BARRERA EPITELIAL

Si bien alguna vez fue una noción teórica, ahora se ha demostrado ampliamente que los estímulos estresantes alteran la permeabilidad del epitelio intestinal, permitiendo que los antígenos bacterianos y los lipopolisacáridos se filtren en la circulación y se conviertan en influenciadores humorales, estimulando respuestas inmunes en la mucosa intestinal y más allá. Estas alteraciones inducidas por estrés en la permeabilidad de la unión de células epiteliales se pueden ver como cambios morfológicos reales en células epiteliales de colon, diferenciación de colonocitos alterada, expresión disminuida de ARNm que codifica proteínas de unión estrecha (es decir, expresión genética reducida de proteína de unión estrecha  sobreproducción de interferón-γ y activación de las células gliales y cebadas en el intestino. Se cree que los defectos de permeabilidad intestinal resultantes subyacen a la inflamación crónica de bajo grado observada en trastornos tales como la depresión. 

EL PAPEL DE LOS PROBIÓTICOS. METABOLISMO DE LA INFLAMACIÓN

Los probióticos representan una intervención atractiva para pacientes con depresión, en parte porque los pacientes con depresión exhiben con frecuencia una mayor expresión de citocinas proinflamatorias, como interleucina (IL) -1β, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e interferón -gamma (IFN-γ), así como la proteína C-reactiva (CRP). 27-29 Estos marcadores se han asociado con síntomas específicos de depresión. También se sabe que la transcripción de algunas de estas mismas citocinas está "cebada" por la microbiota intestinal, lo que desencadena la llamada vía inflamasómica. Los ácidos grasos de cadena corta (por ejemplo, butirato, propionato), producidos a través de la fermentación de fibra dietética por bacterias intestinales, inhiben NF-κB, disminuyendo así la producción de citocinas proinflamatorias.

La microbiota intestinal es bien conocida por ayudar a mantener uniones estrechas entre las células epiteliales del intestino. Por lo tanto, no debe sorprender que la disbiosis y los aumentos asociados en la permeabilidad intestinal sean ahora características reconocidas de la artritis reumatoide, la enfermedad de Alzheimer, el asma, los trastornos del espectro autista y otras enfermedades sistémicas, tanto inflamatorias como de otro tipo. En los últimos años ha habido una explosión de investigación que valida los mecanismos y el papel del microbioma y los probióticos en el tratamiento de afecciones inflamatorias, en particular la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), pero también en todo el cuerpo.

Cada vez más se reconoce que la depresión tiene un componente inflamatorio. Los fármacos antiinflamatorios, como los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) -2, han demostrado previamente su eficacia en la depresión mayor. Incluso los principales medios de comunicación se han dado cuenta de la conexión entre la depresión y la inflamación. Un fenotipo inflamatorio contribuye a la depresión de varias maneras, en particular alterando el metabolismo de los neurotransmisores, reduciendo la disponibilidad de precursores de neurotransmisores y activando el eje HPA. Se cree que esta inflamación es causada por defectos de la permeabilidad intestinal. En particular, las endotoxinas derivadas del intestino llamadas lipopolisacáridos (LPS), que se originan en las membranas externas de las bacterias gramnegativas, desencadenan la activación inmune a través del receptor Toll-like 4 (TLR4). La reducción de la inflamación de este origen puede conducir a una mejor regulación del eje HPA y la actividad de los neurotransmisores.

EL SISTEMA SEROTONINÉRGICO

En el sistema nervioso central, la serotonina participa principalmente en la regulación de las emociones y el estrés, el sueño y el apetito. En el tracto GI, la serotonina modula las secreciones intestinales, la motilidad GI y otras funciones críticas. Se ha demostrado que los cambios en el microbioma intestinal influyen profundamente en la neurotransmisión de la serotonina tanto en el SNP como en el SNC.  Los probióticos podrían mejorar los síntomas del SNC al promover la producción de triptófano libre, que luego sirve para aumentar la disponibilidad de serotonina.

Sin embargo, quedan muchas preguntas sobre cómo las bacterias señalan al cerebro; los mecanismos generales descritos anteriormente se están desentrañando y elaborando lentamente. Todavía nos falta un mecanismo microbioma-endocrino demostrado de manera definitiva que pueda explicar la influencia de la microbiota intestinal sobre el comportamiento. ¿Es la producción real in vivo de un agente neuroquímico por microorganismos específicos la responsable de los cambios en el comportamiento o los aspectos no neuroquímicos de los microorganismos, como los componentes de la pared celular que interactúan con las células inmunitarias del intestino? ¿Cuándo demostrarán los investigadores una unión específica del receptor dentro del intestino o en algún sitio extraintestinal? para neuroquímicos específicos producidos por organismos de la microbiota? ¿Qué componentes individuales de las bacterias están mediando sus efectos? ¿Cuándo avanzará el naciente campo de la metabolómica para aclarar las cascadas de señalización y los roles de los productos bacterianos?

INVESTIGACIÓN EN ANIMALES

Ya en 1998, se descubrió que la administración oral de una bacteria única en el intestino ( Campylobacter jejuni ) a ratas en dosis subclínicas conduce a un comportamiento similar a la ansiedad sin una respuesta inmune acompañante. Investigaciones posteriores confirmaron que la introducción C jejuni causó un comportamiento similar a la ansiedad en ratones, con la activación concomitante de regiones neuronales en el cerebro que dependían de información recibida del intestino a través del nervio vago. Casi al mismo tiempo, Sudo y colegas mostraron que la administración de especies de Bifidobacterium comensal podría revertir las respuestas exageradas del eje HPA al estrés de restricción. Esta observación revolucionaria motivó a otros grupos de investigación a investigar el papel de la microbiota intestinal del hospedador en la función del SNC. Mientras que los estudios con animales anteriores habían sugerido que tales efectos solo eran posibles durante un período de tiempo crítico de la vida temprana y la adolescencia, investigaciones más recientes desafiaron esta hipótesis, demostrando el éxito en ratones adultos también.

Diversos enfoques dirigidos a la microbiota intestinal -por ejemplo, estudios en roedores libres de gérmenes, antibióticos, probióticos, estudios de infección gastrointestinal, estudios de trasplante de microbiota fecal, etc.- han sugerido varias vías de señalización del cerebro-intestino influenciadas por la microbiota intestinal y capaces de modular el cerebro y comportamiento. Por ejemplo, se han documentado cambios en la expresión génica en regiones cerebrales de ratones libres de gérmenes, incluida la expresión del hipocampo del factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF), una proteína clave implicada en la plasticidad neuronal y la cognición. La administración de la bacteria comensal Lactobacillus rhamnosusmodificó de forma beneficiosa los niveles de expresión cerebral del BDNF y de los genes implicados en la señalización y el metabolismo de la serotonina en el pez cebra.

Los parámetros conductuales y bioquímicos también se han modulado significativamente recolonizando el intestino con probióticos. De los probióticos que se han investigado hasta ahora, las especies de Bifidobacterium y Lactobacillus tienen los conjuntos de datos más extensos que apoyan los efectos beneficiosos sobre el comportamiento del estado de ánimo. En un estudio, 40 ratas macho se asignaron al azar a una dieta de control o alta en grasas durante 10 semanas. Después de 5 semanas, las ratas se aleatorizaron para recibir placebo o una combinación probiótica de múltiples cepas (Ecologic BARRIER, Winclove, Amsterdam; que contiene Bifidobacterium bifidum , B lactis , Lactobacillus acidophilus , L brevis , L casei ,L salivarius , Lactococcus lactis y Lc lactis ). Los resultados de la prueba de natación forzada demostraron, independientemente de la dieta, esta combinación probiótica para mejorar significativamente el estado de ánimo en un 34% ( p <0,001) en el grupo de tratamiento. Además, el grupo probiótico tenía niveles disminuidos de citoquinas inflamatorias y un aumento del ácido indol-3-propiónico, un potencial agente neuroprotector. 

MODELOS ANIMALES DE TEA

Los estudios en animales también han proporcionado evidencia de alteraciones en el eje microbioma-intestino-cerebro en modelos de Trastorno del Espectro Autista (TEA). La fisiopatología de la TEA es multifactorial, compleja y no se comprende por completo. Los cambios en la composición y los productos metabólicos del microbioma intestinal podrían alterar la forma en que el intestino se comunica con el cerebro. Clínicamente, esta hipótesis es respaldada por varias observaciones: los síntomas gastrointestinales son comunes en adultos y niños con TEA; algunos individuos con TEA tienen disbiosis de la microbiota intestinal y algunos han aumentado la permeabilidad intestinal. ¿Se observan cambios en la microbiota en las personas con TEA secundarias a la regulación neuronal alterada de las funciones intestinales clave, como la motilidad y la secreción? ¿O representan alteraciones periféricas primarias que luego afectan el desarrollo y la función del cerebro? Esto queda por determinar. El TEA es un grupo heterogéneo de trastornos, por lo que es poco probable que un único mecanismo ofrezca una etiología unificadora. No obstante, el microbioma ofrece algunas intrigantes avenidas de investigación. Utilizando un modelo de ratón de TEA, los descendientes nacidos después de la activación inmune materna durante el embarazo se complementaron con el comensal humano B fragilis . La suplementación corrigió los defectos de permeabilidad del intestino y mejoró los defectos en el comportamiento y la comunicación, en particular los estereotipos, la ansiedad y los comportamientos sensoriomotrices observados en la variante de ser humano de la TEA. 

¿EL ESLABÓN PERDIDO EN LA DEPRESIÓN?

Ahora se piensa que el eje del intestino-cerebro es crítico en nuestra comprensión y tratamiento de la depresión. Sorprendentemente, este concepto se propuso ya en 1910,  aunque la investigación ha llevado casi un siglo para ponerse al día con la hipótesis. Como se señaló anteriormente, la desregulación del eje HPA es una característica de la depresión, y los microbios pueden influir en el funcionamiento del eje HPA y el sistema inmune. Por lo tanto, tratar de establecer los vínculos entre la microbiota y la depresión es una tarea creíble.

Hasta la fecha, la mayoría de las investigaciones que relacionan la microbiota con la ansiedad y la depresión provienen de modelos animales. Se ha demostrado que la respuesta del eje de HPA experimentalmente elevada y la depresión en ratas libres de gérmenes (GF) se revierten mediante la administración de Bifidobacterium infantis comensal mono-cepa . ( B infantis ahora se considera un llamado "psicobiótico" debido a estos efectos antidepresivos). Estudios de 3 grupos de investigación independientes han mostrado alteraciones en los niveles de monoaminas clave (o sus receptores) involucradas en la depresión (es decir, serotonina). , norepinefrina) en la corteza cerebral y regiones límbicas del cerebro.

Tal investigación ha sentado las bases para los ensayos clínicos de probióticos en humanos.

EVIDENCIA CLINICA

A medida que los ensayos clínicos que validan estos conceptos han comenzado a surgir en la última década, también surgió una nueva clase de probióticos, los llamados psicobióticos o psicomicrobióticos, que son prometedores para el tratamiento nuevo y no tóxico de los trastornos psiquiátricos. Varios ensayos clínicos en humanos han investigado los efectos de los probióticos para los trastornos del estado de ánimo, como la depresión y la ansiedad.

• En un estudio aleatorizado, doble ciego (n = 40), Akkasheh y sus colegas encontraron que la administración de una combinación de Lactobacillus acidophilus , L casei y Bifidobacterium bifidumdurante 8 semanas mejoró las puntuaciones en el Inventario de Depresión de Beck. 
• En un estudio aleatorizado, doble ciego (n = 124), Benton y sus colegas no encontraron ningún efecto en el consumo de yogurt que contenga probióticos en los puntajes del Perfil de estados de ánimo, aunque hubo un mejor estado de ánimo autoinformado de aquellos cuyo estado de ánimo fue inicialmente deficiente. 74
• En un estudio aleatorizado, doble ciego (n = 36), Chung y sus colegas encontraron que la administración de un L helveticus durante 12 semanas no tuvo efectos significativos en la Escala de Estrés Percibido o la Escala de Depresión Geriátrica. Sin embargo, el consumo de probióticos mejoró la prueba de amplitud de dígitos, la prueba de recuerdo de historias, la prueba de aprendizaje verbal, el procesamiento rápido de la información visual y los puntajes de las tareas de Stroop. 75
• En una evaluación previa y posterior a la intervención de adultos que sufren estrés o agotamiento (n = 34), Gruenwal y sus colegas encontraron que la intervención de 6 meses con una combinación de L acidophilus , B bifidum y B longum mejoró la condición general de los sujetos mediante 40.7%. El 73% de los participantes calificaron el efecto del tratamiento como "bueno" o "muy bueno". 76
• En cuestionarios de autoinforme relacionados con el consumo de alimentos fermentados, neuroticismo y ansiedad social en 710 adultos jóvenes (edad promedio de 19 años), el consumo de alimentos fermentados que contienen probióticos se asoció negativamente con síntomas de ansiedad social e interactuó con neuroticismo para predecir síntomas de ansiedad social . Aquellos con mayor riesgo genético para el trastorno de ansiedad social (indexado por neuroticismo alto) mostraron menos síntomas de ansiedad social cuando consumían más alimentos fermentados. 77
• En un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, paralelo (n = 136 estudiantes sanos), Marcos y sus colegas no encontraron efectos significativos de la suplementación con L casei sobre los niveles de ansiedad. Los probióticos sí modularon los recuentos de linfocitos y células CD56. 78
• En un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado, paralelo (n = 55), Messoudi y sus colegas encontraron que el consumo de L helveticus y B longum redujo el índice de gravedad global de la Lista de comprobación de síntomas de Hopkins, debido a una somatización, depresión y enojo más bajos -hostilidad; también redujo los puntajes globales de la escala de Ansiedad y Depresión del Hospital. El consumo de probióticos redujo los puntajes de auto-culpabilidad en una lista de verificación de afrontamiento y aumentó el enfoque en la resolución de problemas. No se observó ningún efecto en la Escala de estrés percibido. 79
• En una subpoblación de la muestra anterior, incluidos 25 sujetos con los niveles más bajos de cortisol urinario libre, Messaoudi y col. Encontraron que el consumo de probióticos reducía las puntuaciones en la Escala de depresión y ansiedad del hospital y la Lista de verificación de síntomas de Hopkins. 80
• En un estudio piloto doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (n = 35 pacientes con síndrome de fatiga crónica), Rao y sus colegas encontraron que la suplementación de 2 meses con L casei mejoró significativamente las puntuaciones del Inventario de Ansiedad de Beck. No hubo efecto en los puntajes del Inventario de Depresión de Beck. 81
• Finalmente, Steenbergen y sus colegas estudiaron los efectos de una fórmula probiótica de múltiples cepas (Ecologic BARRIER, Winclove, Amsterdam) en un ensayo aleatorizado, triple ciego, controlado con placebo (n = 40 adultos jóvenes sanos no fumadores, con una edad media de 20 años). ) La fórmula contenía cepas específicas de B bífido, B lactis, L acidophilus, L brevis, L casei, L salivarius y Lactococcus lactis y se administró a una dosis de 5 mil millones de CFU por día. El consumo de este probiótico multiespecie redujo significativamente la reactividad cognitiva global a la depresión, en particular los pensamientos agresivos y de rumia, según lo evaluado por el índice de sensibilidad a la depresión de Leiden (LEIDS-R). 82

Este último ensayo clínico es notable porque muchos psiquiatras y otros profesionales de la salud preferirían las intervenciones no farmacéuticas como terapia de primera línea, especialmente entre los jóvenes sin antecedentes de depresión, pero que están en riesgo debido a la reactividad cognitiva al estado de ánimo triste. Demuestra que la suplementación con un probiótico bien formulado podría prevenir la depresión en individuos susceptibles.

En la revisión sistemática de Wallace y Milev de 10 estudios que cumplieron con sus criterios de inclusión (resumidos anteriormente), 5 estudios evaluaron los síntomas del estado de ánimo, 7 estudios evaluaron los síntomas de ansiedad y 3 estudios evaluaron la cognición. La mayoría de los estudios encontraron resultados positivos en todas las medidas de síntomas depresivos; sin embargo, los estudios fueron heterogéneos en términos de la tensión del probiótico utilizado, la dosis y la duración del tratamiento. Los autores concluyeron que los ensayos clínicos controlados aleatorios adicionales están justificados para validar la eficacia de esta intervención.

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Fuente: ndrn