Sin embargo, desde su creación, los agonistas del receptor GLP-1 han obtenido la aprobación de la FDA y han desempeñado un papel importante en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, obesidad y nefropatía. Curiosamente, nuevos datos sugieren que esta clase de medicamentos podría tener un papel en muchas otras afecciones con un futuro prometedor. Gracias a estos estudios, han surgido nuevas oportunidades para utilizar los agonistas del receptor GLP-1 en el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la osteoartritis y la dependencia química.
¿Cómo se descubrieron los GLP-1?
El GLP-1 es una hormona incretina que se libera desde el íleon inferior del intestino delgado y el colon minutos después de ingerir alimentos. Se ha demostrado que el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón, aumenta la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno, retrasa el vaciamiento gástrico y aumenta la sensación de saciedad. Esta sensación subjetiva de saciedad puede variar de una persona a otra.
El GLP-1 fue descubierto por primera vez en 1987 por Bernhard Kreymann y Stephen Robert Bloom en Londres, Inglaterra. Estos investigadores observaron las acciones insulinotrópicas del GLP-1 en humanos y descubrieron que era más eficaz que el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) para estimular la insulina y reducir las concentraciones plasmáticas máximas de glucosa. En 2005, la FDA aprobó el primer agonista subcutáneo del receptor de GLP-1, exenatida (Eli Lilly), para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El agonista del receptor de GLP-1, liraglutida (Novo Nordisk), fue aprobado meses después. La tirzepatida (Mounjaro; Eli Lilly and Company), una combinación de agonistas de los receptores GIP y GLP-1, fue aprobada por la FDA en 2022 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y en 2023 para el tratamiento de la obesidad. Eli Lilly y Novo Nordisk están trabajando en una nueva generación del medicamento, que parece aún más prometedora.
Se sabe que los agonistas del receptor GLP-1 poseen efectos cardiovasculares positivos. Los receptores GLP-1 se expresan en células del sistema cardiovascular, células musculares lisas y células endoteliales. Se ha demostrado que los agonistas del receptor GLP-1 previenen y estabilizan la enfermedad vascular aterosclerótica al reducir el depósito de lípidos y el volumen de placa en la superficie aórtica, regulando la inestabilidad de la placa y los marcadores de inflamación. Los GLP-1 también pueden disminuir la inflamación cardiovascular a través de diversas vías.
En general, los agonistas del receptor GLP-1 pueden estabilizar las placas ateroscleróticas, brindar protección contra los eventos adversos mayores (MACE) y reducir la presión arterial, todo lo cual produce efectos cardiovasculares beneficiosos para el paciente.
Enfermedad del hígado graso no alcohólico y agonistas del receptor GLP-1 (semaglutida – tirzepatida)
La EHGNA es una afección que se caracteriza por la acumulación de lípidos o grasa en las células hepáticas. Esta forma de enfermedad hepática afecta a más del 30 % de las personas en todo el mundo. La EHGNA no suele detectarse en las primeras etapas y, a menudo, los síntomas no aparecen hasta que la enfermedad ha avanzado. La EHGNA puede progresar a EHNA y también a cirrosis. La EHNA y la cirrosis causan inflamación y cicatrización del hígado, lo que finalmente provoca daño permanente y una reducción de la capacidad funcional del hígado. Actualmente se cree que la EHGNA está estrechamente relacionada con la resistencia a la insulina, que puede provocar un aumento de la producción y el almacenamiento de grasa en el hígado.
En un estudio de 24 semanas, se observaron mejoras significativas en NASH en el 83,0% de los pacientes del grupo GLP-1 en comparación con el 18,2% de los pacientes del grupo placebo.
Enfermedad de Parkinson y agonistas del receptor GLP-1 (semaglutida – tirzepatida)
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo que afecta a las neuronas productoras de dopamina y causa temblores, rigidez muscular y otros síntomas relacionados con el movimiento que se vuelven más debilitantes con el tiempo. Los agonistas del receptor GLP-1 pueden unirse a los receptores GLP-1 ubicados en la membrana de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo y reducir la inflamación, el estrés oxidativo, la apoptosis y el depósito de a-sinucleína. La proliferación celular también restaurará la señalización de la insulina para mejorar la función neuronal y la neuroprotección.
Dado que se entiende que los agonistas del receptor GLP-1 tienen propiedades neuroprotectoras, se realizaron múltiples ensayos controlados aleatorizados que compararon estos agonistas con el tratamiento para la enfermedad de Parkinson, placebo o ningún tratamiento en pacientes adultos con todas las etapas de la enfermedad. El primer estudio doble ciego evaluó GLP-1 frente a placebo durante 48 semanas en 62 participantes asignados aleatoriamente y halló evidencia de que los GLP-1 mejoran el deterioro motor. Todos los estudios demostraron que los GLP-1 fueron bien tolerados y que mejoraron el deterioro motor, ya que la mejoría continuó tras la suspensión de la medicación. El uso de agonistas del receptor GLP-1 para tratar la enfermedad de Parkinson es una opción prometedora para mejorar el deterioro motor, incluso después de suspender la medicación.
Enfermedad de Alzheimer y agonistas del receptor GLP-1 (semaglutida – tirzepatida)
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y es una afección irreversible y de progresión lenta, asociada con deterioro cognitivo, deterioro de la memoria, cambios de personalidad y dificultades con las habilidades motoras y la comunicación verbal. Entendemos que las principales causas de los trastornos neurológicos incluyen la desensibilización a la insulina, la desmielinización, el estrés oxidativo, la neuroinflamación, los depósitos de amiloide-β y la formación de la proteína tau. Las deficiencias en la activación del receptor de insulina, su disponibilidad y los mecanismos relacionados con este pueden contribuir a enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer también se conoce como "diabetes tipo 3". La resistencia a la insulina aumenta el depósito de amiloide-β y la hiperfosforilación de la proteína tau en el cerebro. Dado que la resistencia a la insulina desempeña un papel en la vía patogénica de la enfermedad de Alzheimer, los agonistas del receptor GLP-1 pueden utilizarse para aumentar la neurogénesis y la plasticidad sináptica, así como para disminuir la neuroinflamación y la agregación proteica. Específicamente, reducen la apoptosis neuronal, el estrés del retículo endoplásmico, el estrés oxidativo, los depósitos de amiloide-b y la fosforilación.
Aunque no se ha demostrado que los GLP-1 mejoren todos los aspectos de la enfermedad de Alzheimer, el uso de este agente para mejorar el CMRglc y retardar la progresión de la enfermedad podría conducir a mejores resultados y calidad de vida para los pacientes.
Osteoartritis y agonistas del receptor GLP-1 (semaglutida – tirzepatida)
La osteoartritis es una enfermedad articular degenerativa en la que los condrocitos, las células sinoviales y otras células articulares se activan al exponerse a un entorno anormal causado por estrés mecánico, citocinas inflamatorias o desorganización de las proteínas de la matriz. La FDA ha clasificado la osteoartritis como una enfermedad grave sin tratamientos modificadores de la enfermedad disponibles. Sin embargo, los datos preclínicos están empezando a demostrar los beneficios potenciales del uso de agonistas del GLP-1 para la osteoartritis. Los agonistas del receptor de GLP-1 pueden contrarrestar la osteoartritis que se produce en el cartílago, la membrana sinovial y el tejido óseo. La unión de los agonistas del receptor de GLP-1 a los receptores de GLP-1 puede conducir a una disminución de la inflamación y una reducción del estrés oxidativo, la secreción de mediadores prodegradativos, la modificación del fenotipo y el deterioro/destrucción de las células articulares.
Aunque el uso de agonistas del receptor GLP-1 para el tratamiento de la osteoartritis no es actualmente el estándar de atención, las propiedades de estos agentes y sus efectos sobre los tejidos y células articulares pueden conducir a mejores opciones de tratamiento para los pacientes que viven con osteoartritis, que es la SEMAGLU TIDE para bajar de pesoenfermedad articular degenerativa más común.
Dependencia química y agonistas del receptor GLP-1 (semaglutida – tirzepatida)
La adicción se relaciona con los niveles de dopamina relacionados con la recompensa presentes en el sistema nervioso. El consumo de alcohol actúa sobre estas áreas relacionadas con la recompensa en el núcleo accumbens y el área tegmental ventral, provocando un aumento en la liberación de dopamina. Los agonistas del receptor GLP-1 actúan sobre estas áreas en el sistema mesolímbico, lo que puede disminuir la compulsión por el consumo de alcohol y otras tendencias adictivas al inhibir la liberación de dopamina.
Los estudios han revelado que el GLP-1 redujo significativamente el consumo de alcohol en comparación con el grupo placebo.
Fuente: The Natural Path
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