Mi investigación sobre la ELA comenzó cuando a mi padre le diagnosticaron esta terrible enfermedad neurodegenerativa. Desafortunadamente, mi padre falleció a causa de esta enfermedad a la temprana edad de 51 años, entre mi primer y segundo año de Naturopatía. Cada año que pasé estudiando, y desde que me gradué en 2019 en la University of Bridgeport College of Naturopathic Medicine,, me he dedicado al estudio de la ELA.
La esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, es una enfermedad neurodegenerativa también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, en referencia al famoso beisbolista que finalmente falleció a causa de ella. En otros países, la ELA se conoce como enfermedad de la motoneurona (EMN). La ELA es una enfermedad neuromuscular que se origina en el sistema nervioso central con una inflamación que daña las motoneuronas superiores. Con el tiempo, la inflamación daña las motoneuronas inferiores, lo que provoca debilidad muscular y, finalmente, parálisis de los músculos voluntarios. La esperanza de vida media tras el diagnóstico es de 2 a 5 años. Sin una intervención adecuada, la principal causa de muerte en todos los pacientes con ELA es la insuficiencia respiratoria.
Pruebas genéticas y tratamiento temprano
Actualmente, se conocen hasta 30 vínculos genéticos causales de la ELA. Esto es importante porque cada mutación tiene diferentes secuelas que conducen a la ELA. Como Naturópata ND, recomiendo a todos mis pacientes que tienen un padre afectado por ELA que se realicen pruebas genéticas. Desde que mi padre falleció a causa de ELA, practiqué lo que predico y, en septiembre de 2021, presenté una muestra de saliva para una prueba genética. El resultado fue heterocigoto para la expansión de repeticiones de hexanucleótidos C9orf72 superior a 30, un resultado considerado patógeno. La mutación del gen C9orf72 es la causa más común de ELA familiar, y causa el 40 % de los casos conocidos; esta misma mutación también contribuye al 25 % de todos los casos de demencia frontotemporal familiar (DFT). Aproximadamente el 10 % de la ELA es familiar; sin embargo, estas mutaciones también se han encontrado en el 15 % de la ELA esporádica (no familiar). Dado que la mutación del gen C9orf72 es la causa familiar más común de ELA, este artículo se centrará en las formas en que esta mutación genética afecta a las mitocondrias.
Las mitocondrias son orgánulos celulares importantes para la producción de ATP, la regulación del calcio, el metabolismo lipídico y la apoptosis. Un estudio de Mehta et al. descubrió que los pacientes con ELA tienen densos grupos de mitocondrias en el asta anterior, donde se encuentran las neuronas motoras a, con hinchazón presináptica de las mitocondrias en las neuronas. Además, en pacientes con ELA, las mitocondrias están más concentradas en el soma (el cuerpo del núcleo) y el axón proximal. La expresión de la proteína Miro1, ubicada en la membrana mitocondrial externa y vital para el transporte mitocondrial a lo largo del axón, también está reducida en la médula espinal de los pacientes con ELA. Debido a esta manifestación temprana de la disfunción mitocondrial en la ELA, este estudio realizó una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar la eficacia del tratamiento de las mitocondrias en la ELA. Mehta et al. descubrieron que abordar la disfunción mitocondrial con tratamiento resultó en una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia en pacientes con ELA, especialmente cuando dicho tratamiento se inicia de forma presintomática. Por lo tanto, las pruebas genéticas son fundamentales para el diagnóstico de ELA familiar; con este conocimiento, los médicos pueden iniciar tratamientos tempranos para la disfunción mitocondrial si se detecta una mutación causante de la enfermedad. Cuando el estudio eliminó los tratamientos presintomáticos y realizó el cálculo con tratamientos para la disfunción mitocondrial al inicio de los síntomas y en la etapa terminal de la enfermedad, no se observó una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia. Sin embargo, los autores admiten que pocos estudios han abordado los tratamientos para la disfunción mitocondrial después del inicio de los síntomas y en la etapa terminal de la enfermedad, y que esta es un área que requiere más investigación.
Además, Mehta et al. descubrieron que la mayoría de las intervenciones incluidas en el metanálisis implicaban la administración oral, mientras que los estudios que utilizaron otras vías de administración fueron más eficaces debido a que muchos pacientes con ELA presentan dificultades para tragar. En mi experiencia profesional, los pacientes con ELA prefieren las pastillas a las aplicaciones en polvo, ya que los líquidos pueden resultarles difíciles de tragar sin atragantarse. Dado que solo he ejercido en el estado de Connecticut, no puedo administrar suplementos por vía intravenosa ni mediante inyección, y estoy limitado a aplicaciones orales y tópicas.
Efectos de C9orf72-ALS en mitocondrias y fibroblastos
Las neuronas tienen altas demandas metabólicas y deben permanecer intactas a lo largo de la vida de una persona. Por lo tanto, son susceptibles al daño por disfunción mitocondrial. Onesto et al. realizaron un estudio en fibroblastos humanos C9orf72-ALS que se cultivaron en un medio de galactosa para cambiarlos al metabolismo oxidativo mitocondrial para la producción de ATP. Esto se hizo ya que los fibroblastos dependen principalmente del metabolismo glucolítico. El estudio mostró que la proteína mitofusina 1 aumentó un 178 % en comparación con los controles, lo que sugiere que un equilibrio alterado de los procesos de fisión y fusión puede explicar los cambios en la morfología mitocondrial observados en los fibroblastos C9orf72-ALS. El estudio también midió dos parámetros morfológicos cuantitativos para la longitud de las mitocondrias y otro para la longitud y el grado de ramificación mitocondrial. Los fibroblastos C9orf72-ALS fueron significativamente más bajos en ambos parámetros en comparación con el control. Esto sugiere que la red mitocondrial está alterada en los fibroblastos C9orf72-ALS. 5 El estudio utilizó microscopía electrónica para el análisis, que reveló algunas alteraciones mitocondriales en la distribución lamelar y una deficiencia de crestas en los fibroblastos C9orf72-ALS. 5
Para medir la funcionalidad mitocondrial, Onesto et al. realizaron más pruebas. Primero, midieron el potencial de membrana mitocondrial (MMP) en fibroblastos C9orf72-ALS y observaron que la mediana del valor de MMP aumentó un 129 % con respecto al valor control, lo que representa mitocondrias hiperpolarizadas. Además, el consumo de oxígeno y los niveles de ATP aumentaron significativamente en los fibroblastos C9orf72-ALS en comparación con los controles. El estudio también observó un aumento significativo en los niveles celulares totales de especies reactivas de oxígeno (ROS) y en los niveles de ROS mitocondriales en las células C9orf72-ALS en comparación con los controles sanos.
Con el aumento en los niveles de ROS y la morfología alterada encontrada en los fibroblastos C9orf72-ALS, Onesto et al querían medir la eliminación de mitocondrias dañadas y la biogénesis de nuevas. El estudio cuantificó p62, un marcador de formación vesical autofágica, y encontró una disminución del 74% en los niveles de p62 en comparación con el control. Se encontraron menos vacuolas autofágicas / mitofágicas en fibroblastos Corf72-ALS en la microscopía electrónica, lo que sugiere que la autofagia puede activarse antes y en niveles más bajos de lo habitual. Para evaluar la biogénesis mitocondrial, el estudio midió la NADH deshidrogenasa 5 codificada por mitocondrias (5MT-ND5), que es un marcador de biogénesis; se encontró que era significativamente más alta en fibroblastos C9orf72-ALS en comparación con los controles. Un regulador de la biogénesis mitocondrial, la proteína PGC1-a, aumentó significativamente en los fibroblastos C9orf72-ELA en comparación con los controles. Además, la masa mitocondrial aumentó un 172 % en los fibroblastos C9orf72 en comparación con las células control .
Proteínas repetidas de dipéptidos
Para el siguiente hallazgo que afecta a las mitocondrias, se necesita un poco de información de fondo. Un factor competitivo que se cree que contribuye a la patología de C9orf72 son las proteínas de repetición de dipéptidos (DPR) que se transcriben a partir de las repeticiones de hexanucleótidos GGGGCC expandidas. Estas cadenas repetitivas de ARN se pueden transcribir en cualquiera de las 5 DPR: poli-GA, poli-GP, poli-GR, poli-PA y poli-PR. Varios estudios han examinado las DPR en pacientes con ELA-C9orf72 y han encontrado principalmente inclusiones citoplasmáticas neuronales que contienen DPR. Las DPR más comunes encontradas, en orden, incluyen poli-GA derivada del sentido, seguida de poli-GP y luego poli-GR. Este hallazgo es preocupante; según Smith et al, se ha demostrado que las DPR poli-GR inducen daño mitocondrial asociado con ELA. Además, las DPR poli-GR se unen preferentemente a las proteínas ribosomales mitocondriales. Además, se ha demostrado que varias proteínas mitocondriales interactúan con las proteínas C9orf72 en un análisis proteómico BioIP, incluido el canal aniónico dependiente de voltaje 3 (VDAC3) y la translocasa de la membrana mitocondrial interna 50 (TIMM50), que son miembros de la familia de transportadores de solutos de la membrana mitocondrial interna (IMM). Todo esto en conjunto sugiere que los DPR causan un daño significativo a las mitocondrias.
Tratamiento de las mitocondrias
Aunque muchos enfoques farmacológicos y de terapia génica dirigidos a la disfunción mitocondrial en la ELA han mostrado un éxito inicial en estudios con animales, lamentablemente no han tenido éxito en ensayos clínicos con humanos. Dichos enfoques incluyen el uso de coenzima Q10, dexpramipexol, olesoxima y creatina. Como demostró el metaanálisis, los tratamientos para la disfunción mitocondrial tuvieron una mejora estadísticamente significativa en el tiempo de supervivencia cuando se administraron presintomáticamente. Sin embargo, cuando los tratamientos se iniciaron al inicio de los síntomas o durante la etapa terminal de la enfermedad, los beneficios dejaron de ser estadísticamente significativos. Una vez más, esto explica por qué es necesario realizar pruebas genéticas a los familiares que tienen un padre o abuelo con un diagnóstico actual de ELA o que han fallecido a causa de ella. Con una prueba genética confirmatoria, un Naturópata Nd puede comenzar los tratamientos para la disfunción mitocondrial antes de que aparezcan los síntomas.
Sin embargo, para muchos profesionales clínicos que atienden a pacientes sintomáticos, aún existen posibles terapias a considerar. Recomiendo probar un tratamiento de apoyo mitocondrial como la pirroloquinolina quinona. Si no se obtiene respuesta, se debe dejar que el paciente decida si prefiere ahorrar dinero y optar por otros tratamientos como la oxigenoterapia hiperbárica.
Un estudio de Chen et al analizó a pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y deterioro cognitivo leve amnésico (DCLam) a quienes se les administró 40 minutos de oxígeno hiperbárico diariamente durante 20 días. Este curso de 20 días de oxígeno hiperbárico mejoró significativamente la función cognitiva según lo evaluado por el Mini-Mental State Examination (MMSE) y la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) en pacientes con EA después de 1 mes. En el DCL amnésico mejoró la puntuación MoCA tanto 1 como 3 meses después del tratamiento, mientras que las puntuaciones MMSE mejoraron 3 meses después del tratamiento. Las puntuaciones en la Escala de Actividades de la Vida Diaria también mejoraron significativamente en pacientes con EA después de 1 y 3 meses. Cuando se comparó con los pacientes de control con EA que no recibieron tratamiento con oxígeno hiperbárico, hubo una mejora significativa en las puntuaciones MMSE y MoCA después de 1 mes. Este tratamiento podría mejorar C9orf72-ALS porque la terapia con oxígeno hiperbárico causa estrés oxidativo agudo en las mitocondrias, lo que estimula la hormesis. El estrés oxidativo agudo a su vez estimulará las mitocondrias para regular positivamente los mecanismos de defensa antioxidante, lo que con el tiempo mejorará la actividad mitocondrial y reducirá los niveles de ROS elevados en las células C9orf72-ALS en comparación con los controles sanos.
Finalmente, dado que los DPR desempeñan un papel tan importante en la patología mitocondrial, los pacientes con ELA C9orf72 positiva (como yo) deben realizar ayunos de agua regularmente para inhibir una proteína conocida como diana mecanística de la rapamicina (mTOR). Cuando se libera insulina en respuesta al aumento de azúcar en sangre, se activa mTOR, que inhibe la autofagia celular. El ayuno de agua promueve la autofagia con la esperanza de eliminar las inclusiones citoplasmáticas de DPR. Yo mismo lo hago durante 3 días cada 3 meses. Tenga en cuenta que cualquier paciente que considere el ayuno de agua debe tener un buen control de la glucemia; además, cualquier ayuno de agua debe estar bajo supervisión profesional si tanto el Naturópata ND como el paciente acuerdan incluirlo en su plan de tratamiento.
Gracias por leer mi artículo. Si bien C9orf72-ALS desempeña un papel central y causal en la disfunción mitocondrial, existen muchos otros vínculos genéticos conocidos con la ELA. Tengo la intención de publicar más artículos en el futuro sobre cómo estas otras mutaciones causantes de ELA conducen a la disfunción mitocondrial.
Referencias
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- Vijayakumar UG, Milla V, Cynthia Stafford MY, et al. A Systematic Review of Suggested Molecular Strata, Biomarkers and Their Tissue Sources in ALS. Front Neurol. 2019;10:400.
- Smith EF, Shaw PJ, De Vos KJ. The role of mitochondria in amyotrophic lateral sclerosis. Neurosci Lett. 2019;710:132933.
- Mehta AR, Walters R, Waldron FM, et al. Targeting mitochondrial dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Brain Commun. 2019;1(1):fcz009.
- Onesto E, Colombrita C, Gumina V, et al. Gene-specific mitochondria dysfunctions in human TARDBP and C9ORF72 fibroblasts. Acta Neuropathol Commun. 2016;4(1):47.
- Balendra R, Isaacs AM. C9orf72-mediated ALS and FTD: multiple pathways to disease. Nat Rev Neurol. 2018;14(9):544-558.
- Chen J, Zhang F, Zhao L, et al. Hyperbaric oxygen ameliorates cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease and amnestic mild cognitive impairment. Alzheimers Dement (N Y). 2020;6(1):e12030.
- Schottlender N, Gottfried I, Ashery U. Hyperbaric Oxygen Treatment: Effects on Mitochondrial Function and Oxidative Stress. Biomolecules. 2021;11(12):1827.
Fuente: NDNR
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