Mi investigación sobre la ELA comenzó cuando a mi padre le diagnosticaron esta terrible enfermedad neurodegenerativa. Desafortunadamente, perdí a mi padre por esta enfermedad, a la temprana edad de 51 años, entre mi primer y segundo año de la escuela de Naturopatía ND. Cada año que pasé en la escuela y desde que me gradué en 2019 en University of Bridgeport College of Naturopathic Medicine, me dediqué al estudio de la ELA.
La esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, es una afección neurodegenerativa también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, en referencia al famoso jugador de béisbol que finalmente sucumbió a ella. En otros países, la ELA se conoce como enfermedad de la motoneurona (EMN). La ELA es una enfermedad neuromuscular que comienza en el sistema nervioso central con una inflamación que daña las neuronas motoras superiores. Eventualmente, la inflamación daña las neuronas motoras inferiores, lo que provoca debilidad muscular y, finalmente, parálisis de los músculos voluntarios del cuerpo. La expectativa de vida promedio después del diagnóstico es de 2 a 5 años. Sin una intervención adecuada, la causa última de muerte en todos los pacientes con ELA es la insuficiencia respiratoria.
Pruebas genéticas y tratamiento temprano
Actualmente, hay hasta 30 vínculos genéticos causales conocidos con la ELA. Esto es importante porque cada mutación tiene diferentes secuelas que conducen a la ELA. Como Naturópata ND, recomiendo a todos mis pacientes que tienen un padre afectado por ELA que se realicen pruebas genéticas. Como mi padre murió de ELA, practiqué lo que predico y, en septiembre de 2021, presenté una muestra de saliva para una prueba genética. Mi resultado resultó heterocigoto para la expansión de la repetición del hexanucleótido C9orf72 superior a 30, un resultado considerado patógeno. La mutación del gen C9orf72 es la causa más común de ELA familiar y da como resultado el 40 % de los casos conocidos; esta misma mutación también contribuye al 25% de todos los casos de demencia frontotemporal familiar (FTD). Aproximadamente el 10% de la ELA es familiar; sin embargo, estas mutaciones también se han encontrado en el 15 % de la ELA esporádica (no familiar). Dado que la mutación del gen C9orf72 es la causa familiar más común de ELA, este artículo se centrará en las formas en que esta mutación del gen afecta las mitocondrias.
Las mitocondrias son orgánulos celulares que son importantes para la producción de ATP, la regulación del calcio, el metabolismo de los lípidos y la apoptosis. Un estudio realizado por Mehta et al encontró que los pacientes con ELA tienen grupos densos de mitocondrias en el asta anterior donde se encuentran las neuronas motoras a, con inflamación presináptica de las mitocondrias en las neuronas. Además, en los pacientes con ELA, las mitocondrias están más concentradas en el soma (el cuerpo del núcleo) y el axón proximal. La expresión de la proteína Miro1, ubicada en la membrana mitocondrial externa y vital para el transporte mitocondrial a lo largo del axón, también se reduce en la médula espinal de los pacientes con ELA. Debido a esta manifestación temprana de disfunción mitocondrial en la ELA, este estudio realizó una revisión sistemática y un metanálisis para evaluar la eficacia del tratamiento de las mitocondrias en la ELA. Mehta et al encontraron que abordar la disfunción mitocondrial con tratamiento dio como resultado una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia en la ELA, especialmente cuando dicho tratamiento comienza antes de los síntomas. Por lo tanto, las pruebas genéticas son muy importantes para el diagnóstico de ELA familiar; Con este conocimiento, los profesionales sanitarios pueden comenzar tratamientos tempranos para la disfunción mitocondrial si se encuentran con una mutación que causa la enfermedad. Cuando el estudio eliminó los tratamientos presintomáticos y realizó el cálculo con tratamientos para la disfunción mitocondrial al inicio de los síntomas y la enfermedad en etapa terminal, no hubo una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia. Sin embargo, los autores admiten que pocos estudios abordaron los tratamientos de la disfunción mitocondrial después del inicio de los síntomas y la etapa final de la enfermedad, y que esta es un área que necesita más investigación.
Además, Mehta et al encontraron que la mayoría de las intervenciones incluidas en el metanálisis involucraron la administración oral, mientras que los estudios que utilizaron otras vías de administración fueron más eficaces porque muchos pacientes con ELA tienen dificultades para tragar. En mi experiencia clínica, los pacientes con ELA prefieren las pastillas a las aplicaciones de polvo, ya que los líquidos pueden volverse difíciles de tragar sin atragantarse. Dado que solo he practicado en el estado de Connecticut, no puedo administrar suplementos a través de aplicaciones intravenosas o por inyección y estoy limitado a aplicaciones orales y tópicas.
Efectos de C9orf72-ALS en mitocondrias y fibroblastos
Las neuronas tienen altas demandas metabólicas y deben permanecer intactas a lo largo de la vida de una persona. Por lo tanto, son susceptibles al daño por disfunción mitocondrial. Un estudio realizado por Onesto et al se realizó en fibroblastos C9orf72-ALS humanos que se cultivaron en un medio de galactosa para cambiarlos al metabolismo oxidativo mitocondrial para la producción de ATP. Esto se hizo ya que los fibroblastos dependen principalmente del metabolismo glucolítico. El estudio mostró que la proteína mitofusina 1 aumentó un 178 % en comparación con los controles, lo que sugiere que un equilibrio alterado de los procesos de fisión y fusión puede explicar los cambios en la morfología mitocondrial observados en los fibroblastos C9orf72-ALS. El estudio también midió dos parámetros morfológicos cuantitativos para la longitud de las mitocondrias y otro tanto para la longitud como para el grado de ramificación mitocondrial. Los fibroblastos C9orf72-ALS fueron significativamente más bajos en ambos parámetros en comparación con el control. Esto sugiere que la red mitocondrial está alterada en los fibroblastos C9orf72-ALS. El estudio utilizó microscopía electrónica para el análisis, que reveló algunas alteraciones mitocondriales en la distribución lamelar y una deficiencia de crestas en los fibroblastos C9orf72-ALS. 5
Para medir la funcionalidad de las mitocondrias, Onesto et al realizaron más pruebas. Primero, midieron el potencial de membrana mitocondrial (MMP) en fibroblastos C9orf72-ALS y encontraron que el valor medio de MMP aumentó un 129 % sobre el valor de control, lo que representa mitocondrias hiperpolarizadas. Además, el consumo de oxígeno y los niveles de ATP aumentaron significativamente en los fibroblastos C9orf72-ALS en comparación con los controles. El estudio también encontró un aumento significativo en los niveles celulares totales de especies reactivas de oxígeno (ROS) y los niveles de ROS mitocondrial en células C9orf72-ALS sobre los controles sanos.
Con el aumento de los niveles de ROS y la morfología alterada que se encuentra en los fibroblastos C9orf72-ALS, Onesto et al querían medir la eliminación de las mitocondrias dañadas y la biogénesis de las nuevas. El estudio cuantificó p62, un marcador de formación vesical autofágica, y encontró una disminución del 74 % en los niveles de p62 en comparación con el control. Se encontraron menos vacuolas autofágicas/mitofágicas en los fibroblastos Corf72-ALS en microscopía electrónica, lo que sugiere que la autofagia puede activarse antes y en niveles más bajos de lo habitual. Para evaluar la biogénesis mitocondrial, el estudio midió la NADH deshidrogenasa 5 codificada por mitocondrias (5MT-ND5), que es un marcador de biogénesis; se encontró que era significativamente mayor en los fibroblastos C9orf72-ALS en comparación con los controles. Un regulador de la biogénesis mitocondrial, la proteína PGC1-a, aumentó significativamente en los fibroblastos C9orf72-ALS sobre los controles. Además, la masa mitocondrial aumentó un 172 % en los fibroblastos C9orf72 en comparación con las células de control.
Proteínas repetidas de dipéptidos
Para el próximo hallazgo que afecta a las mitocondrias, se necesita un poco de información de fondo. Se cree que un factor competitivo que contribuye a la patología de C9orf72 son las proteínas repetidas de dipéptidos (DPR) que se transcriben a partir de las repeticiones de hexanucleótidos GGGGCC expandidas. Estas cadenas de ARN repetitivas se pueden transcribir en cualquiera de los 5 DPR: poli-GA, poli-GP, poli-GR, poli-PA y poli-PR. Varios estudios han examinado los DPR en pacientes con C9orf72-ALS y han encontrado principalmente inclusiones citoplásmicas neuronales que contienen DPR. Los DPR más comunes encontrados, en orden, incluyen poli-GA derivado de sentido, seguido de poli-GP y luego poli-GR. Este hallazgo es preocupante; según Smith et al, se ha demostrado que los DPR poli-GR inducen daño mitocondrial asociado con la ELA.Además, los poli-GR DPR se unen preferentemente a las proteínas ribosómicas mitocondriales. Además, se ha demostrado que varias proteínas mitocondriales interactúan con las proteínas C9orf72 en una pantalla de proteómica BioIP, incluido el canal de aniones dependiente de voltaje 3 (VDAC3) y la translocasa de la membrana mitocondrial interna 50 (TIMM50), que son miembros de la membrana mitocondrial interna ( IMM) familia de transportadores de solutos. Todo esto en conjunto sugiere que los DPR causan un daño significativo a las mitocondrias.
Tratamiento de las mitocondrias
Aunque muchos enfoques de terapia génica y basados en medicamentos que se enfocan en la disfunción mitocondrial en la ELA han mostrado un éxito inicial con estudios en animales, lamentablemente no han tenido éxito en los ensayos clínicos en humanos. Dichos enfoques incluyen el uso de coenzima Q10, dexpramipexol, olesoxima y creatina. Como demostró el metanálisis, los tratamientos para la disfunción mitocondrial tuvieron una mejora estadísticamente significativa en el tiempo de supervivencia cuando se administraron antes de los síntomas. Sin embargo, cuando los tratamientos se iniciaron al inicio de los síntomas o durante la etapa final de la enfermedad, los beneficios ya no fueron estadísticamente significativos. Una vez más, esto aclara por qué se deben realizar pruebas genéticas en miembros de la familia que tienen un padre o abuelo con un diagnóstico actual de ELA o que han muerto a causa de ELA. Con una prueba genética confirmatoria, un Naturópata ND puede comenzar los tratamientos para la disfunción mitocondrial antes de que surjan los síntomas.
Sin embargo, para los muchos médicos que tienen un paciente sintomático, todavía hay posibles terapias a considerar. Recomendaría una prueba de apoyo mitocondrial como la pirroloquinolina quinona. Si no se obtiene una respuesta, deje que el paciente decida si quiere ahorrar dinero y buscar otros tratamientos como la oxigenoterapia hiperbárica.
Un estudio realizado por Chen et al analizó a pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y deterioro cognitivo leve amnésico (aMCI) que recibieron 40 minutos de oxígeno hiperbárico al día durante 20 días. Este curso de 20 días de oxígeno hiperbárico mejoró significativamente la función cognitiva según lo evaluado por el Mini-Mental State Examination (MMSE) y la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) en pacientes con EA después de 1 mes. 7 En aMCI mejoró la puntuación MoCA tanto 1 como 3 meses después del tratamiento, mientras que las puntuaciones MMSE mejoraron 3 meses después del tratamiento. Las puntuaciones en la Escala de Actividades de la Vida Diaria también mejoraron significativamente en pacientes con EA después de 1 y 3 meses. En comparación con los pacientes de control con AD que no recibieron tratamiento con oxígeno hiperbárico, hubo una mejora significativa en las puntuaciones MMSE y MoCA después de 1 mes. Este tratamiento podría mejorar la C9orf72-ALS porque la oxigenoterapia hiperbárica provoca estrés oxidativo agudo en las mitocondrias, lo que estimula la hormesis. El estrés oxidativo agudo, a su vez, estimulará a las mitocondrias para que incrementen los mecanismos de defensa antioxidantes, lo que con el tiempo mejorará la actividad de las mitocondrias y reducirá los niveles elevados de ROS en las células C9orf72-ALS en comparación con los controles sanos.
Finalmente, dado que los DPR desempeñan un papel tan importante en la patología mitocondrial, los pacientes con C9orf72-ALS positivo (como yo) deben beber agua regularmente para inhibir una proteína conocida como el objetivo mecánico de la rapamicina (mTOR). Cuando se libera insulina en respuesta al aumento de azúcar en la sangre, esto activa mTOR, que inhibe la autofagia en la célula. El ayuno con agua promoverá la autofagia con la esperanza de eliminar las inclusiones citoplasmáticas de los DPR. Lo hago yo mismo durante 3 días cada 3 meses. Tenga en cuenta que cualquier paciente que considere el ayuno con agua debe tener un buen control de azúcar en la sangre; Además, cualquier ayuno de agua debe estar bajo supervisión sanitaria si tanto el Naturópaqta ND como el paciente están de acuerdo en agregarlo a su plan de tratamiento.
Gracias por leer mi artículo. Aunque C9orf72-ALS juega un papel causal central en la disfunción mitocondrial, existen muchos otros vínculos genéticos conocidos con la ELA. Tengo la intención de publicar más artículos en el futuro sobre cómo estas otras mutaciones que causan la ELA conducen a la disfunción mitocondrial.
Referencias
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Schottlender N, Gottfried I, Ashery U. Hyperbaric Oxygen Treatment: Effects on Mitochondrial Function and Oxidative Stress. Biomolecules. 2021;11(12):1827.
Fuente: NDNR
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