martes, 21 de agosto de 2018

Cardo de leche tópico para el síndrome mano-pie inducido por Capecitabina. Un estudio piloto; por Kirsten West, Naturópata ND

Referencia

Elyasi S, Shojaee FSR, Allahyari A, Karimi G. Topical silymarin administration for prevention of capecitabine-induced hand-foot syndrome: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial- Phytother Res . 2017; 31 (9): 1323-1329.

Objetivo

Evaluar si la silimarina tópica es activa en la prevención del síndrome mano-pie inducido por capecitabina (HFS).

Diseño

Ensayo clínico piloto, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Participantes

Cuarenta pacientes diagnosticados de tumores malignos gastrointestinales, incluidos cánceres colorrectales y esofágicos, que no habían tenido exposición previa a capecitabina pero estaban programados para recibir este medicamento; la edad promedio fue de 60 años y el 60% eran hombres. El cáncer gástrico fue la neoplasia maligna más común en los grupos de tratamiento y placebo (75% y 60%, respectivamente).

Método de estudio y dosificación

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo tópico de silimarina (tratamiento) o placebo. Aquellos en el grupo de tratamiento recibieron un gel de silimarina al 1%, que contenía un 80% de ingredientes activos basados ​​en flavonolignanos de silimarina. El gel de placebo era idéntico en composición y color pero carecía de silimarina. El día 1 de la quimioterapia y durante 9 semanas a partir de entonces, se aplicó una "yema del dedo medio" a las plantas y se aplicó una "yema del dedo" a las palmas, dos veces al día. Los pacientes con neoplasias esofagogástricas recibieron 1,000 mg de capecitabina dos veces al día, con un intervalo de 12 horas, con un bolo de oxaliplatino (régimen XELOX) a 130 mg / m 2comenzando el primer día de tratamiento y luego a intervalos de 3 semanas durante 4 ciclos. Los pacientes con cáncer colorrectal tenían el mismo régimen XELOX en bolo pero se les administraron 1.500 mg de capecitabina dos veces al día, con 12 horas de diferencia durante 2 semanas, seguidas de 1 semana de descanso, en ciclos de 3 semanas.
Medidas de resultado

Para evaluar las toxicidades dermatológicas, los exámenes se realizaron al inicio del estudio (antes de cualquier quimioterapia) y cada 3 semanas, durante un total de 9 semanas. Las evaluaciones fueron realizadas por un farmacéutico y un oncólogo utilizando la escala de calificación del Síndrome de la Mano-Pie de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta escala clasifica la intensidad de HFS de la siguiente manera: grados 1 y 2, reacciones citotóxicas tempranas o leves que muestran queratinocitos basales necróticos aislados; grados 3 y 4, reacciones citotóxicas severas en las que se destruye toda la capa basal y se puede formar una ampolla junto con una necrosis epidérmica completa.
Resultados claves

En pacientes que recibieron gel tópico de silimarina, el desarrollo y la progresión de la SSA se retrasaron significativamente a las 9 semanas en comparación con el grupo placebo ( p = 0,03). Aunque las puntuaciones no fueron significativamente diferentes entre los grupos al final de la semana 3 ( P = 0.54) y la semana 6 ( P = 0.66), se encontró una diferencia significativa entre los grupos al final de la semana 9. De los pacientes en el grupo de silimarina, 60 % permaneció asintomático al final de las semanas 6 y 9, un hallazgo significativo en comparación con el grupo placebo (40%, P = 0.03). En última instancia, los puntajes de la OMS en ambos grupos aumentaron durante las 9 semanas de tratamiento ( P≤0.05). Por lo tanto, aunque la silimarina tópica no previno la HFS, la manifestación de HFS se retrasó significativamente y su presentación fue menos grave.
Implicaciones de práctica

El síndrome mano-pie, también conocido como eritrodiestesia palmo-plantar (PPE), es un síntoma limitante del tratamiento asociado con varios medicamentos de quimioterapia. Capecitabina es el fármaco más frecuentemente relacionado con esta toxicidad dermatológica. Sin embargo, los inhibidores de 5-fluorouracilo (5-FU), doxorrubicina, docetaxel, vinorelbina, gemcitabina y multikinasa también pueden causar HFS. El diagnóstico se realiza a través de la observación clínica. Por lo general, los síntomas comienzan a aparecer dentro de los 2 a 12 días posteriores a la administración de la quimioterapia. Entre los que desarrollan HFS, 40% -50% mostrará síntomas de HSF dentro de 2 a 12 días. El síndrome mano-pie generalmente se anuncia por disestesia seguida de una erupción eritematosa palmar y / o plantar dolorosa, que puede o no estar asociada con edema. En aproximadamente el 20% de los pacientes, la erupción puede volverse bullosa, ulcerosa y severamente dolorosa, de modo que interfiere con las actividades de la vida diaria. Este último puede necesitar reducir la dosis del agente quimioterapéutico dado. Aunque el desarrollo de HFS no pone en peligro la vida, se ha demostrado que afecta la calidad de vida en el 90% de aquellos con una manifestación de Grado.

La fisiopatología de HFS sigue sin estar clara y está bajo investigación activa. La capecitabina, utilizada en el estudio revisado aquí, es un profármaco que se metaboliza en 5-FU. Se postula que las enzimas metabolizadoras de 5-FU timidina fosforilasa (TP) y dihidropiridina deshidrogenasa (DPD) se concentran en el tejido palmar. Además, las biopsias de piel en humanos han demostrado una mayor tasa de proliferación de células basales epidérmicas (por tinción de Ki-67) en las palmas en comparación con el dorso. Estos factores podrían explicar la toxicidad preferencial y significativa a las superficies palmar-plantar. Los elementos adicionales implicados en el desarrollo de HFS incluyen las fuerzas de la gravedad, la anatomía vascular única en aquellas áreas con gradientes de temperatura asociados, y el aumento de la concentración de fármaco en las glándulas ecrinas de las palmas y las plantas. Cualquiera que sea la causa, la ocurrencia relativamente común de HFS y su naturaleza limitante de la dosis hacen imperativo que desarrollemos estrategias de gestión y, lo más importante, preventivas. Estas estrategias no deben interferir con la eficacia terapéutica de las terapias citotóxicas dadas.

Como se observó en una revisión reciente de NMJ , medidas para administrar y prevenir eficazmente HFS en oncología médica no tienen consenso y faltan ensayos clínicos. Hasta la fecha, la forma más efectiva de manejar HFS es interrumpir el tratamiento y / o reducir la dosis de agentes que se sabe que inducen esta toxicidad. Se ha informado que los agentes farmacológicos como el dimetilsulfóxido (DMSO) y los esteroides orales y tópicos mejoran los síntomas. Sin embargo, estos no han sido evaluados en ensayos clínicos aleatorizados. Además, los efectos secundarios asociados con los agentes antes mencionados no están exentos de riesgos.

El cardo mariano es mejor conocido por sus efectos hepatoprotectores, por lo que su uso tópico para la mejora de HFS es una idea novedosa.

El cardo mariano ( Silybum marianum ) ha ocupado su lugar en el boticario por dolencias humanas durante más de 2.000 años. Silybum deriva del griego "sillybon" o "silybos", que significa "borla" o "penacho", y marianum se refiere a las venas blancas en las hojas con púas de la planta. Históricamente, el cardo de leche era legendario para llevar la leche de la Virgen María y, posteriormente, se utilizó para tratar casi todas las dolencias durante la Edad Media.

Las partes aplicables del cardo mariano son aquellas que se encuentran sobre la superficie. La semilla es la más utilizada, con un contenido de 4% a 6% de silimarina. La silimarina en sí misma es una mezcla de flavonolignanos, compuesta predominantemente de los siguientes: silybum A, silybum B, isosilina B, silidianina y silychristin. Algunos postulan que la silibina (conocida indistintamente como silybum) es el componente más activo, proporcionando fuertes efectos antioxidantes y de eliminación de radicales libres.

Aunque el cardo mariano está más comúnmente indicado para los trastornos hepáticos, específicamente los relacionados con el daño hepático, su efectividad en estas condiciones no es consistente en los estudios. De manera similar, el cardo lechoso tiene resultados mixtos en estudios sobre la resolución de lesiones hepáticas causadas por patógenos virales, medicamentos o toxinas ambientales. Las discrepancias en los datos pueden estar asociadas con el efecto del cardo mariano sobre las diferencias en el metabolismo de los medicamentos. Dependiendo de las vías metabólicas involucradas, el cardo lechoso puede ser más protector en algunos casos y menos en otros. (Los efectos de las enzimas metabolizadoras del medicamento del cardo lechero se discuten con más detalle más adelante). Como en muchos estudios de terapias naturales, estos hallazgos contradictorios también pueden deberse a la baja calidad metodológica de algunos de los estudios. En cualquier caso, el cardo mariano sigue siendo una terapia hepática bien conocida, y los estudios continuarán para determinar su papel en la salud hepática y el metabolismo de los fármacos.

Los atributos adicionales y notables de la silimarina incluyen su capacidad para inhibir la peroxidación de los lípidos, promover la síntesis de ARN y proteínas en la facilitación de la reparación de los tejidos y actuar como un desinflamatorio. En leucocitos humanos, se ha demostrado que la silimarina protege contra el daño del ADN causado por el peróxido de hidrógeno. En ratas, la silimarina impidió la promoción de tumores inducidos químicamente a través de la inhibición del factor de necrosis tumoral (FNT) -alfa. La silimarina también demostró poseer propiedades antifibróticas a través de la regulación a la baja del factor de crecimiento transformante beta y para disminuir la actividad de NF-kappa B, dando como resultado la producción de TNF-alfa e interleucina (IL) -1 en humanos. Quizás lo más notable es que la silimarina tiene la capacidad de regular a la baja los mediadores inflamatorios a través de la disminución de la producción de prostaglandinas y leucotrienos a través de la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) -2. Este último mecanismo es notable, ya que el celecoxib, un fármaco inhibidor de la COX-2, redujo la tasa de HFS de grado 2 en el 50% de los pacientes en comparación con el placebo.

El cardo lechoso posee efectos bien conocidos sobre las enzimas que metabolizan los medicamentos; por lo tanto, su uso como un tópico terapéutico para interrumpir los agentes farmacológicos en el sitio de toxicidad tiene sentido. En estudios en animales, se ha demostrado que la silimarina inhibe el citocromo P450 2C9 y el citocromo P450 3A4, 2 enzimas principales de la fase 1 hepática. Además, se ha demostrado que inhiben la P-glicoproteína y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), afectando en consecuencia de eflujo de fármaco. Los medicamentos específicos potencialmente afectados por el uso de silimarina incluyen, pero no se limitan a, rapamicina, raloxifeno y tamoxifeno. Teóricamente, el cardo lechoso no altera el metabolismo de la capecitabina a través del metabolismo de P450. Sin embargo, los datos con respecto a las proteínas transportadoras de fármacos tales como la glicoproteína P son menos claros.

Un aspecto cuestionable del presente estudio que vale la pena mencionar se refiere a la sincronización y el seguimiento observacional de la aplicación de silimarina en pacientes dados. Como se notó, al final de la tercera y sexta semana, la diferencia en la severidad de HFS entre los grupos placebo y cardo lechoso no fue significativa, pero tendió a favor del grupo de silimarina. Al final de la novena semana, la diferencia en severidad fue significativa. En base a estudios previos, el uso de capecitabina oral puede inducir HFS de 11 a 360 días una vez que se inició con una dosis farmacológica sostenida. Dado que el tiempo medio para el inicio del HFS es de 11 semanas, ¿hubiera sido más apreciable la diferencia entre los grupos si los datos se hubieran recolectado después de las 9 semanas? O, ¿la aplicación de ungüento de cardo de leche de 1 a 2 semanas antes del inicio de la quimioterapia ha proporcionado diferencias significativas entre los grupos de tratamiento y placebo a las 3 y 6 semanas? Estas son preguntas que ciertamente necesitan más estudio.

El concepto de un tratamiento tópico para mejorar HFS no es nuevo. De hecho, las terapias tópicas estudiadas en el tratamiento de HFS se revisaron en un artículo previo de NMJ . 6 menciones notables incluyen henna y sildenafil. La henna, también conocida como Lawsonia inermis , puede tener efectos desinflamatorios, antipiréticos y analgésicos, mientras que el sildenafil (Viagra) aumenta la producción de óxido nítrico, que se ha hipotetizado que mitiga los mecanismos que subyacen a la EPP a través de una mejor cicatrización de heridas. La curcumina, si bien no se usa por vía tópica, puede ofrecer una mejoría de HFS cuando se usa por vía oral, a través de mecanismos desinflamatorios.

El uso profiláctico de una pomada compuesta que contiene silimarina, curcumina y henna es un pensamiento intrigante. Dado que estas terapias tienen pocos o ningún efecto secundario, hipotéticamente no interfieren con la capecitabina y ofrecen un alto potencial de beneficio, esta combinación tópica es una que merece consideración. También es posible que la aplicación de una preparación tópica semanas antes del inicio de terapias citotóxicas conocidas por inducir HFS pueda ayudar a prevenir su aparición por completo. Se necesitan más estudios sobre la dosis, el inicio apropiado y la duración de la aplicación, y la formulación de estos fármacos tópicos. Sin embargo, dados los perfiles prometedores y de seguridad de estos agentes cuando se usan por vía tópica, los efectos perjudiciales de HFS en la calidad de vida y el riesgo de suspender la terapia de otro modo eficaz debido a HFS, nuestro mayor obstáculo puede ser la creación de una pomada especialmente compuesta para practicantes y pacientes necesitados. Este es un pequeño obstáculo cuando se compara con los muchos obstáculos para pacientes en tratamiento de cáncer.

Referencias
  1. Hoesly FJ, Baker SG, Gunawardane ND. Capecitabine-induced hand-foot syndrome complicated by pseudomonal superinfection resulting in bacterial sepsis and death; case report and review of the literature. Arch Dermatol. 2011;147(12):1418-1423.
  2. Webster-Gandy JD, How C, Harold K. Palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE): a literature review with commentary on experience in a cancer centre. Eur J Oncol Nurs. 2007;11(3):238-246.
  3. Degen A, Alter M, Schenck F, et al. The hand-foot-syndrome associated with medical tumor therapy- classification and management. J Dtsch Dermatol Ges J Ger Soc Dermatol JDDG. 2010; 8(9):652-661.
  4. Hackbarth M, Haas N, Fotopoulou C, Lichtenegger W, Sehouli J. Chemotherapy-induced dermatological toxicity: frequencies and impact on quality of life in women’s cancers. Results of a prospective study. Support Care Cancer. 2008;16(3):267-273.
  5. Milano G, Etienne-Grimaldi M-C, Mari M, et al. Candidate mechanisms for capecitabine-related hand-foot syndrome. Br J Clin Pharmacol. 2008;66(1):88-95.
  6. West K. Curcumin for capecitabine-induced hand-foot syndrome. Natural Medicine Journal. 2018;10(3).
  7. Farr KP, Safwat A. Palmar-plantar erythrodysesthesia associated with chemotherapy and its treatment. Case Rep Oncol. 2011;4(1):229-235.
  8. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, Parkin DE, Gore ME, Lacave AJ. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III clinical study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol. 2001;19(14):3312-3322.
  9. Lorusso D, Di Stefano A, Carone V, Fagotti A, Pisconti S, Scambia G. Pegylated liposomal doxorubicin-related palmar-plantar erythrodyesthesia (‘hand-foot’ syndrome). Ann Oncol. 2007;18(7):1159-1164.
  10. Flora K, Hahn M, Rosen H, Benner K. Milk thistle (Silybum marianum) for the therapy of liver disease. Am J Gastroenterol. 1998;93(2):139-143.
  11. Schrieber SJ, Hawke RL, Wen Z, et al. Differences in the disposition of silymarin between patients with nonalcoholic fatty liver disease and chronic hepatitis C. Drug Metab Dispos. 2011;39(12):2182-2190.
  12. Brinda BJ, Zhu HJ, Markowitz JS. A sensitive LC-MS/MS assay for the simultaneous analysis of the major active components of silymarin in human plasma. J Chromatogr B Analy Technol Biomed Life Sci. 2012;902:1-9.
  13. Luangchosiri C, Thakkinstian A, Chitphuk S, Stitchantrakul W, Petraksa S, Sobhonslidsuk A. A double-blinded randomized controlled trial of silymarin for the prevention of antituberculosis drug-induced liver injury. BMC Complement Altern Med. 2015;15:334.
  14. Elyasi S, Hosseini S, Niazi Moghadam MR, Aledavood SA, Karimi G. Effect of oral silymarin administration on prevention of radiotherapy induced mucositis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. Phytother Res. 2016;30(11):1879-1885.
  15. Elyasi S, Shojaee FSR, Allahyari A, Karimi G. Topical silymarin administration for prevention of capecitabine-induced hand-foot syndrome: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. Phytother Res. 2017;31(9):1323-1329.
  16. Shahbazi F, Sadighi S, Dashti-Khavidaki S, et al. Effect of silymarin administration on cisplatin nephrotoxicity: report from a pilot, randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. Phytother Res. 2015;29(7):1046-1053.
  17. Saller R, Brignoli R, Melzer J, Meier R. An updated systematic review with meta-analysis for the clinical evidence of silymarin. Forsch Komplementarmed. 2008;15(1):9-20.
  18. Salmi HA, Sarna S. Effect of silymarin on chemical, functional, and morphological alterations of the liver. A double-blind, controlled study. Scand J Gastroenterol. 1982;17(4):517-521.
  19. Feher J, Deak G, Muzes G, et al. [Liver-protective action of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases]. Orv Hetil. 1989;130(51):2723-2727.
  20. Bunout D, Hirsch S, Petermann M. [Controlled study of the effect of silymarin on alcoholic liver disease. ] Rev Med Chil. 1992;120(12):1370-1375.
  21. Trinchet JC, Coste T, Levy VG. [Treatment of alcoholic hepatitis with silymarin. A double-blind comparative study in 116 patients]. Gastroenterol Clin Biol. 1989;13(2):120-124.
  22. Pares A, Planas R, Torres M, et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol. 1998;28(4):615-621.
  23. Rambaldi A, Jacobs BP, Gluud C. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD003620.
  24. Szilard S, Szentgyorgyi D, Demeter I. Protective effect of Legalon in workers exposed to organic solvents. Acta Med Hung. 1988;45(2):249-256.
  25. Boari C, Montanari FM, Galletti GP, et al. [Toxic occupational liver diseases. Therapeutic effects of silymarin]. Minerva Med. 1981;72(40):2679-2688.
  26. Li J, Lin WF, Pan YY, Zhu XY. [Protective effect of silibinin on liver injury induced by antituberculosis drugs]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2010;18(5):385-386.
  27. Allain H, Schuck S, Lebreton S, et al. Aminotransferase levels and silymarin in de novo tacrine-treated patients with Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 1999;10(3):181-185.
  28. Palasciano G, Portincasa P, Palmieri V, et al. The effect of silymarin on plasma levels of malon-dialdehyde in patients receiving long-term treatment with psychotropic drugs. Current Therapeutic Research. 1994;55(5):537-545.
  29. Asghar Z, Masood Z. Evaluation of antioxidant properties of silymarin and its potential to inhibit peroxyl radicals in vitro. Pak J Pharm Sci. 2008;21(3):249-254.
  30. Katiyar SK, Korman NJ, Mukhtar H, Agarwal R. Protective effects of silymarin against photocarcinogenesis in a mouse skin model. J Natl Cancer Inst. 1997;89(8):556-566.
  31. Lahiri-Chatterjee M, Katiyar SK, Mohan RR, Agarwal RA. Flavonoid antioxidant, silymarin, affords exceptionally high protection against tumor promotion in the SENCAR mouse skin tumorigenesis model. Cancer Res. 1999;59(3):622-632.
  32. Zi X, Mukhtar H, Agarwal R. Novel cancer chemopreventive effects of a flavonoid antioxidant silymarin: inhibition of mRNA expression of an endogenous tumor promoter TNF alpha. Biochem Biophys Res Commun. 1997;239(1):334-339.
  33. Voroneanu L, Nistor I, Dumea R, Apetrii M, Covic A. Silymarin in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Diabetes Res. 2016;2016:5147468.
  34. Giorgi VS, Peracoli MT, Peracoli JC, Witkin SS, Bannwart-Castro CF. Silibinin modulates the NF-kappab pathway and pro-inflammatory cytokine production by mononuclear cells from preeclamptic women. J Reprod Immunol. 2012;95(1-2):67-72.
  35. Wagoner J, Morishima, C , Graf TN , et al. Differential in vitro effects of intravenous versus oral formulations of silibinin on the HCV life cycle and inflammation. PLoS One. 2011;6(1):e16464.
  36. Manna SK, Mukhopadhyay A, Van NT, Aggarwal BB. Silymarin suppresses TNF-induced activation of NF-kappa B, c-Jun N-terminal kinase, and apoptosis. J Immunol. 1999;163(12):6800-6809.
  37. Said MW. Capecitabine and hand-foot syndrome. Expert Opin Drug Saf. 2011;10(2):159-169.
  38. Kim CS, Choi SJ, Park CY, et al. Effects of silybinin on the pharmacokinetics of tamoxifen and its active metabolite, 4-hydroxytamoxifen in rats. Anticancer Res. 2010;30(1):79-85.
  39. Jiao Z, Shi XJ, Li ZD, et al. Population pharmacokinetics of sirolimus in de novo Chinese adult renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(1):47-60.
  40. Gufford BT, Chen G, Vergara AG, et al. Milk thistle constituents inhibit raloxifene intestinal glucuronidation: a potential clinically relevant natural product-drug interaction. Drug Metab Dispos. 2015;43(9):1353-1359.
  41. Unger M. [Pharmacokinetic drug interactions by herbal drugs: critical evaluation and clinical relevance]. Wien Med Wochenschr. 2010;160(21-22):571-577.
  42. Gressett SM, Stanford BL, Hardwicke F. Management of hand-foot syndrome induced by capecitabine. J Oncol Pharm Pract. 2006;12(3):131-141.
  43. Miller KK, Gorcey L, McLellan BN. Chemotherapy-induced hand-foot syndrome and hail changes; a review of clinical presentation, etiology, pathogenesis, and management. J Am Acad Dematol. 2014;71(4):787-794.
  44. Yucel I, Guzin G. Topical henna for capecitabine induced hand-foot syndrome. Invest New Drugs. 2008;26(2):189-192.
  45. Ilyas S, Wasif K, Saif MW. Topical henna ameliorated capecitabine-induced hand-foot syndrome. Cutan Ocul Toxicol. 2014;33(3):253-255.
  46. Meadows K, Rushing C, Honeycutt H, et al. Treatment of palmar plantar erythrodysesthesia (ppe) with topical sildenafil: a pilot study. Support Care Cancer. 2015;23(5):1311-1319.
  47. Ayten R, Cetinkaya Z, Girgin M, Ozercan I, Ustundag B, Aygen E. The effects of intraperitoneal sildenafil administration on healing of left colonic anastomoses and intra-abdominal adhesion formation in the presence of intra-abdominal infection. Dis Colon Rectum. 2008;51(12):1837-1841.
  48. Luo JD, Chen AF. Nitric oxide: a newly discovered function on wound healing. Acta Pharmacol Sin. 2005;26(3):259-264.
  49. Salcido RS. Viagra and wound healing: the NO connection. Adv Skin Wound Care. 2008;21(3):106,108-109.
  50. Sarifakioglu N, Gokrem S, Ates L, Akbuga UB, Aslan G. The influence of sildenafil on random skin flap survival in rats: an experimental study. Br J Plast Surg. 2004;57(8):769-772.
  51. Shabani M, Pulfer SK, Bulgrin JP, Smith DJ. Enhancement of wound repair with a topically applied nitric oxide-releasing polymer. Wound Repair Regen. 1996;4(3):353-362.
  52. Scontre VA, Martins JC, de Melo Sete CV, et al. Curcuma longa (turmeric) for prevention of capecitabine-induced hand-foot syndrome: a pilot study. J Dietary Suppl. 2017;2:1-7.
Fuente: Natural Medicine Journal

No hay comentarios:

Publicar un comentario