La prueba de Papanicolaou (prueba de Papanicolaou) es una de las pruebas de detección del cáncer más eficaces que existen. Puede detectar lesiones premalignas y ha contribuido a la disminución de la morbilidad y mortalidad por cáncer de cuello uterino en los Estados Unidos desde su desarrollo en 1941. Las pruebas de Papanicolaou en mujeres con frotis categorizados como lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LGSIL) o células escamosas atípicas de de significado indeterminado (ASCUS) puede ser difícil de manejar porque no está del todo claro cómo hacer un seguimiento o tratar a estos pacientes. El propósito de este artículo es ayudar al médico a comprender las implicaciones de una prueba de Papanicolaou anormal, desmitificar el sistema de clasificación y ayudar a guiar al médico en la elección de opciones racionales de tratamiento integrador para ASCUS y LGSIL, desde un punto de vista médico integrado.
Se analiza el uso de vitamina A, C, E, ácido fólico, té verde, selenio, carotenos e indol-3 carbinol. Este artículo también brinda la justificación científica para el tratamiento integral y las estrategias de prevención, proporciona un árbol de decisiones del médico para la evaluación de la prueba de Papanicolaou anormal y brinda una descripción general de las diversas opciones quirúrgicas.
Introducción:
La prueba de Papanicolaou (prueba de Papanicolaou), una de las pruebas de detección de cáncer más eficaces disponibles, detecta lesiones premalignas y ha contribuido a la disminución de la morbilidad y mortalidad por cáncer de cuello uterino en los Estados Unidos desde su desarrollo en 1941 [1]. Aunque la prueba de Papanicolaou permite la detección del cáncer de cuello uterino en etapas más tempranas y más tratables, el valor principal de la prueba de Papanicolaou es identificar enfermedades premalignas, cuyo tratamiento previene el desarrollo de cánceres. La prueba de Papanicolaou detecta cambios en la morfología celular que son precursores del carcinoma. Estos cambios morfológicos, denominados neoplasia intraepitelial cervical (NIC), preceden al desarrollo del cáncer entre 2 y 15 años. La displasia se refiere a una pérdida de la diferenciación o maduración citoplasmática normal que se produce con la progresión desde las células basales hasta los queratinocitos superficiales en el epitelio cervical [2]. El área de desarrollo de la displasia y los cánceres de cuello uterino de células escamosas se encuentra en la unión de los epitelios escamosos y columnares. La ubicación de esta unión, denominada zona de transformación, es dinámica y responde a cambios en el pH vaginal asociados con niveles fluctuantes de estrógeno [2].
De los millones de pruebas de Papanicolaou que se realizan cada año en los EE. UU., entre el 5 y el 10 por ciento son anormales [2]. El tratamiento de pacientes con frotis categorizados como lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LGSIL) o células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) puede ser un desafío porque no está del todo claro cómo realizar un seguimiento o tratar a estos pacientes [2]. Por el contrario, el protocolo para las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HGSIL) siempre implica escisión o ablación. El tratamiento del carcinoma in situ y del cáncer de cuello uterino invasivo va más allá del alcance del artículo y no se discutirá en detalle.
El propósito de este artículo es ayudar al médico a comprender las implicaciones de una prueba de Papanicolaou anormal, desmitificar el sistema de clasificación y ayudar a guiar al médico en la elección de opciones racionales de tratamiento naturopático para ASCUS, LGSIL y HGSIL desde un punto de vista integrado.
Cribado
La detección del cáncer de cuello uterino debe comenzar al final de la adolescencia o cuando la paciente se vuelve sexualmente activa [3]. Las tasas de carcinoma in situ alcanzan un máximo tanto para mujeres blancas como negras entre 20 y 30 años de edad. Para las mujeres mayores de 65 años con una prueba de Papanicolaou normal, el cronograma óptimo para repetir la prueba no está claro [3]. Aunque los frotis vaginales a menudo se realizan para el seguimiento de mujeres que se han sometido a una histerectomía por cáncer, un estudio retrospectivo sobre exámenes de detección de rutina no mostró ningún beneficio en la identificación de citología anormal para este grupo [4]. La prevalencia de citologías anormales en este grupo es muy baja (1,1%). Más del 25% del número total de cánceres de cuello uterino invasivos ocurren en mujeres mayores de 65 años, y entre el 40% y el 50% de todas las mujeres que mueren por cáncer de cuello uterino tienen más de 65 años [5].
Si el paciente tiene un riesgo bajo , la prueba de Papanicolaou se puede realizar cada tres años , mientras que si el paciente tiene un riesgo alto , la prueba de detección debe realizarse anualmente . Sin embargo, la evaluación anual puede ser mejor porque es más fácil para los pacientes recordarla y realizar un seguimiento.
Gestión
Muchos casos de NIC no progresan. Algunos retroceden espontáneamente y todos tienen el potencial de progresar a malignidad (consulte la tabla 2). El riesgo de progresión de LGSIL a cáncer es aproximadamente Ø0,15%, mientras que el riesgo de que las lesiones de alto grado (HGSIL) progresen a cáncer es del 1,44%[6]
Se utiliza un colposcopio para evaluar hallazgos anormales en el cuello uterino. Se realiza un legrado endocervical (CEC) para evaluar las células en el interior del canal cervical si el cuello uterino se tiñe de blanco después de la aplicación de vinagre. Las áreas anormales como el NIC tenderán a volverse blancas (acetoblancas). No se comprende completamente la razón exacta por la que el tejido NIC se vuelve blanco con ácido acético. El legrado endocervical no desgarra ni corta el cuello uterino, pero puede resultar incómodo porque el procedimiento provoca calambres uterinos. Sin embargo, es necesaria una biopsia para hacer un diagnóstico. El árbol de decisiones de la figura 1 debería ayudar al médico a gestionar la evaluación de resultados anormales de Papanicolaou.
Variables y factores de riesgo
Se sabe que el aumento de la estimulación con estrógenos promueve el cáncer en los tejidos que responden a los estrógenos, como la mama, el endometrio, la laringe y el cuello uterino. El estradiol, un precursor del estrógeno, se metaboliza principalmente en 16 a-hidroxiestrona (16aOHE1) y 2-hidroxiestrona (2OHE) en el cuerpo. La 16a-hidroxiestrona es fuertemente estrogénica y exhibe propiedades tanto genotóxicas como tumorigénicas [7], mientras que se ha demostrado que el metabolito 2OHE es débilmente antiestrogénico y antiproliferativo [8]. Los niveles elevados de 16aOHE1, un factor de riesgo de cáncer de mama, endometrio y cuello uterino, también pueden aumentar la expresión del VPH 16 [9], un genotipo viral particularmente patógeno. Por lo tanto, alterar estas proporciones de metabolitos de estrógeno para favorecer el 2OHE sobre el 16αOHE1 se convierte en un objetivo de tratamiento razonable.
Los virus del papiloma humano (VPH), ya sea solos o en combinación con otros factores, se correlacionan con el 90% de las displasias y carcinomas [10, 11]. Se han descrito hasta 80 serotipos de VPH (ver tabla 2). Aproximadamente el 60% del cáncer de células escamosas está asociado con el VPH tipo 16 [12]. La exposición al VPH generalmente ocurre entre los 20 y los 40 años. Otros virus implicados en la patogénesis de la displasia cervical son el herpesvirus y el citomegalovirus [3]. La displasia es más común entre los 30 y 40 años, y el cáncer de cuello uterino es más común entre los 50 y 60 años [13]. Los factores que aumentan la susceptibilidad al cáncer de cuello uterino son: [3, 11]
Tabaquismo
Deficiencias de ácido fólico, vitaminas C, E y A
Embarazo
Inmunosupresión, incluida la infección por VIH
Edad menor de 25 años (más células epiteliales columnares expuestas)
Multiparidad
Edad temprana de relaciones sexuales
Múltiples parejas sexuales
Historia de enfermedad de transmisión sexual
Sin prueba de Papanicolaou previa
Largo plazo uso de anticonceptivos orales
Exposición a radiación
Exposición intrauterina a DES
Lupus eritematoso
Clasificación de la displasia:
En 1988, el Instituto Nacional del Cáncer introdujo el Sistema de Clasificación Bethesda para pruebas de Papanicolaou (ver tabla 3). Este sistema cambió la nomenclatura de la displasia. Sin embargo, se siguen utilizando otros sistemas y, a menudo, se enumeran en los informes de prueba de Papanicolaou.
Papanicolaou (Pap)
Clasificación
Categoría de displasia
NIC
Sistema Bethesda (actual)
1 (benigno)
Normal
Ninguno
Satisfactorio/WNL
2 (atípico)
Células atípicas presentes, algo de inflamación.
Ninguno
ASCA
3 (sospechoso)
Displasia leve a moderada
CIN I, CIN II
LGSIL
(VPH o NIC I)
4 (Muy sospechoso)
Displasia severa con carcinoma in situ
NIC III
HGSIL
(incluye CIN II y III)
5 (Malignidad)
Invasor
Invasor
Invasor
ASCUS = células escamosas atípicas de significado indeterminado; LGSIL = lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado; HGSIL = lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado.
Opciones de tratamiento quirúrgico en el tratamiento de la displasia cervical
La cirugía es una opción válida y a menudo indicada en el tratamiento de la displasia quirúrgica (ver tabla 4). Las terapias ablativas incluyen crioterapia y ablación con láser. Las terapias de escisión incluyen la conización con bisturí frío, la conización con láser y el procedimiento de electroescisión con asa (LEEP). (Una discusión completa de cada una de estas técnicas está fuera del alcance de este artículo). La mejor atención, que va más allá de la simple extirpación de la lesión, incluye un protocolo diseñado para prevenir la recurrencia de la displasia. Esto se puede lograr mediante la modificación del estilo de vida y la conducta, una mejor dieta, suplementos nutricionales y asesoramiento psicológico.
La crioterapia se puede realizar de forma ambulatoria o en el hospital y es mejor para extirpar lesiones NIC I y II más pequeñas. Se utiliza nitrógeno líquido para congelar el tejido, no se requiere anestesia y se producen muy pocas cicatrices. Se pueden realizar dos congelaciones en el mismo lugar para asegurar la destrucción adecuada del epitelio anormal. Se realiza un examen de seguimiento a los 4 meses. Además de la recurrencia de la neoplasia, las complicaciones raras incluyen infertilidad y estenosis cervical [3]. En un estudio de seguimiento de diez años, Andersen et al. [14] observaron una tasa de curación inicial del 91 % para NIC II, una tasa de curación del 78 % para NIC III y una tasa de curación general del 83,5 %. El aumento del grado de NIC y la afectación endocervical redujeron significativamente la tasa de curación. No existe una influencia significativa de la edad sobre las tasas de curación.
La ablación con láser está indicada para lesiones NIC 1-3 con un diámetro superior a 3 cm o que se extienden hasta 5 mm en el canal cervical. El haz tiene un tamaño de punto de 1 mm de diámetro y una profundidad de 5 a 7 mm. Las complicaciones son dolor y sangrado. La curación suele completarse en cuatro a seis semanas. En un estudio de seguimiento de diez años, Baggish et al. [15] observaron una tasa de curación del 94% después de un año.
LEEP implica el uso de una unidad electroquirúrgica con capacidades de corte y coagulación. Se utilizan electrodos de diferentes tamaños con un bucle de alambre en el extremo para extirpar el tejido (después de completar la colposcopia). Se inyecta en el cuello uterino un anestésico local y vasopresina [3]. Luego se pasa el electrodo a través del cuello uterino, se extirpa la zona de transformación y se produce una muestra patológica. La ventaja del LEEP es que no solo trata, sino que también confirma el diagnóstico y asegura que los bordes estén libres de NIC.
La conización se realiza si la colposcopia no es satisfactoria, si se sospecha una enfermedad invasiva o si hay una neoplasia endocervical. La conización también es una opción para pacientes que prefieren un procedimiento menos invasivo que la histerectomía. Es preferible la conización a la LEEP para la evaluación del adenocarcinoma in situ. Este procedimiento se realiza en el hospital bajo anestesia general e implica el uso de un láser o bisturí (cono de cuchillo frío) para realizar una escisión en forma de cono en el exocérvix o endocérvix. La muestra de tejido se examina bajo un microscopio para detectar cualquier signo de cáncer. Esta biopsia también puede servir como tratamiento si se extirpa todo el tejido enfermo.
Las complicaciones a largo plazo de las terapias de escisión incluyen: estenosis cervical, infertilidad, pérdida de moco cervical y aumento de nacimientos prematuros. Aún no se dispone de una conclusión definitiva sobre el grado de riesgo de la conización, aunque al menos un estudio demostró un alto riesgo de parto prematuro [16].
Ahlgren et al. [17] observaron una tasa de curación del 98% si el margen de la conización estaba libre de NIC, mientras que la tasa cayó a sólo el 70% para pacientes positivos para NIC en el margen. El período de seguimiento osciló entre 1 y 5 años.
Método de tratamiento
Indicaciones
Ventajas
Desventajas
crioterapia
Costo del procedimiento: $255.00 (ambulatorio)*
NIC 1-2 [13]; Pequeña lesión; Localización ectocervical; CEC negativa; Sin afectación de glándulas endocervicales.
Fiabilidad;
Facilidad de uso;
Bajo costo
Incapacidad para adaptarse al tamaño de la lesión; Sin muestra patológica
Ablación laser
Costo del procedimiento: $305.00
(ambulatorio)
NIC 1-3 [13];
Lesiones grandes;
Cuello uterino irregular;
Extensión vaginal de displasia;
Lesiones satélite
Fiabilidad;
Puede adaptarse al tamaño de la lesión;
Curación rápida
Equipo/formación costosos;
Complicaciones (lesiones oculares, quemaduras);
Sin muestra patológica
LEEP
Costo del procedimiento: $355.00
(ambulatorio)
NIC 1-3[13];
Colposcopia insatisfactoria;
CEC positiva;
Discrepancia significativa entre citología e histología;
Sospecha de invasión
Displasia glandular
Fiabilidad;
Facilidad de uso;
Puede adaptarse al tamaño de la lesión;
Produce muestra patológica; procedimiento de oficina
Mayor costo
Puede aumentar el riesgo de parto prematuro, infertilidad o causar estenosis cervical
conización
Costo del procedimiento: $1,200
(paciente hospitalizado)
NIC III e invasivo;
la colposcopia es insatisfactoria; se sospecha enfermedad invasiva; neoplasia endocervical
Produce una muestra patológica, puede ser tan eficaz como la histerectomía para el carcinoma in situ y preserva la fertilidad.
Puede aumentar el riesgo de parto prematuro, infertilidad o causar estenosis cervical; caro; requiere anestesia
NIC = neoplasia intraepitelial cervical; CEC = legrado endocervical; LEEP = procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa.
* Basado en costos promedio en Seattle y determinado llamando a tres de los principales centros de atención ginecológica.
Terapias Nutricionales y Herbales: ASCUS y LSIL (CIN1, CIN 2)
Tratamientos tópicos
Vitamina A: un supositorio de palmitato de vitamina A es la forma preferida de administración de vitamina A. La vitamina A aplicada tópicamente se ha utilizado con éxito en pacientes con NIC 1-2 pero no NIC 3 [18, 19].
Tratamiento escarótico: este procedimiento en el consultorio está indicado para condilomas con NIC 1, NIC 2 y NIC3 (paciente de bajo riesgo). El procedimiento de diez pasos incluye pintar el cuello uterino con bromelina (una enzima proteolítica), Calendula succus (el jugo extraído de las flores frescas de caléndula), una tintura de Sanguinaria (raíz sanguínea) e insertar un "Vag Pack". El Vag Pack (sulfato de magnesio anhidro, glicerina, Hydrastis (Goldenseal), aceite de Thuja (cedro rojo), aceite de árbol de té, aceite de naranja amarga, 500.000 UI de palmitato de vitamina A, sulfato de hierro) es esencialmente una vitamina antiviral, antifúngica y antibacteriana. Un sistema de administración utilizado por los médicos naturópatas para una variedad de molestias vaginales. [20]. El paciente recibe dos tratamientos durante un período de cinco semanas. Esta opción es más indicada para aquellos pacientes que rechazan el tratamiento convencional. Los principales beneficios son menos cicatrices en el cuello uterino, menos complicaciones quirúrgicas y beneficios psicológicos para el paciente, que incluyen menos miedo y ansiedad, porque puede realizarse de forma ambulatoria por un médico de familia. Además, este “enfoque natural” autoseleccionado puede coincidir más estrechamente con la visión del mundo del paciente. Hasta la fecha, la eficacia clínica de este procedimiento no ha sido estudiada científicamente.
Tratamientos sistémicos:
Ácido fólico: el nivel bajo de folato se asocia con displasia cervical y puede potenciar el efecto de otros factores de riesgo de displasia cervical, específicamente la infección por VPH-16 [21]. Los anticonceptivos orales reducen el almacenamiento de folato en el cuerpo y provocan cambios megaloblásticos en el cuello uterino y pueden revertirse con ácido fólico [22]. Varios estudios han demostrado que altas dosis de folato pueden provocar la normalización de las pruebas de Papanicolaou y las biopsias [23-25], aunque varios estudios más recientes no respaldan esta idea [26-28]. Se ha demostrado que la hipometilación del ADN se asocia significativamente con el grado de NIC [29]. Sin embargo, no se ha demostrado que el folato sérico se correlacione bien con la metilación o los niveles de folato cervical. Por lo tanto, queda por demostrar el concepto de que el nivel de folato sérico está significativamente relacionado con la hipometilación del ADN [29]. Este tratamiento no tóxico está especialmente indicado en pacientes que toman anticonceptivos orales. La dosis eficaz es de 5 a 10 mg/día durante 3 a 6 meses [23-25]. Los informes de efectos secundarios son muy raros. Se debe tener precaución en pacientes con anemia no diagnosticada. El folato puede afectar la actividad terapéutica de algunos fármacos anticonvulsivos [30]. Otros medicamentos pueden disminuir la absorción de folato o tener una interacción beneficiosa con el folato. Debido a que dosis superiores a 1 mg pueden exacerbar (o enmascarar) el daño neurológico de la deficiencia de vitamina B12 [30], también se debe administrar B12 (400-1000 mcg) como medida de precaución [31]. El folato puede afectar la actividad terapéutica de algunos fármacos anticonvulsivos [30]. Otros medicamentos pueden disminuir la absorción de folato o tener una interacción beneficiosa con el folato. Debido a que dosis superiores a 1 mg pueden exacerbar (o enmascarar) el daño neurológico de la deficiencia de vitamina B12 [30], también se debe administrar B12 (400-1000 mcg) como medida de precaución [31]. El folato puede afectar la actividad terapéutica de algunos fármacos anticonvulsivos [30]. Otros medicamentos pueden disminuir la absorción de folato o tener una interacción beneficiosa con el folato. Debido a que dosis superiores a 1 mg pueden exacerbar (o enmascarar) el daño neurológico de la deficiencia de vitamina B12 [30], también se debe administrar B12 (400-1000 mcg) como medida de precaución [31].
Carotenoides mixtos: aunque ningún ensayo clínico ha probado los carotenoides mixtos para el tratamiento de la NIC, está bien establecido que la deficiencia en uno o más de estos pigmentos vegetales se asocia con un mayor riesgo de NIC [32-35]. La ingesta baja de β-caroteno se asocia con un mayor riesgo de displasia cervical [36]. Además, los niveles séricos bajos de β-caroteno se asocian con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino [36]. Los ensayos aleatorios que utilizaron β-caroteno han arrojado resultados mixtos; algunos incluso han demostrado una mayor progresión hacia la atipia escamosa [36]; por lo tanto, este nutriente debe administrarse tal como se encuentra en la naturaleza, con otros carotenoides. El licopeno puede ser de particular importancia porque las investigaciones sugieren que los niveles elevados de licopeno sérico pueden ofrecer cierta protección contra la displasia cervical. [34].
Succinato de vitamina E: el succinato de alfa-tocoferilo, análogo de la vitamina E, puede inducir la apoptosis (muerte celular) en líneas celulares cancerosas, aunque aún no se han realizado ensayos de intervención en humanos [37-39]. En ratones con cáncer de colon, el succinato de vitamina E suprimió el crecimiento tumoral en un 80% [38, 39]. Este grado de supresión tumoral respalda firmemente el uso de este compuesto no tóxico en el tratamiento y prevención del cáncer de cuello uterino. Evidencia del papel de otras formas de vitamina E.
en la prevención y el tratamiento del cáncer son mixtos. La mejor evidencia hasta la fecha existe para la forma succinato. El succinato de vitamina E estimula la muerte de las células tumorales de dos maneras: aumentando la activación del TGF-ß y aumentando la capacidad de este factor de crecimiento para entregar su señal apoptótica [37-39]. Vale la pena señalar que la vitamina E también puede disminuir la agregación plaquetaria. Por lo tanto, en pacientes sometidos a un procedimiento quirúrgico, sería prudente suspender la vitamina E durante un mes antes y durante la cirugía.
Vitamina C: existe una asociación conocida entre un nivel bajo de vitamina C y la incidencia de displasia cervical [40-42]. La evidencia también sugiere que la vitamina C de los alimentos puede proporcionar un efecto protector en el cáncer de colon, esófago, laringe, vejiga, cuello uterino, recto, mama y quizás de pulmón [43]. Se probaron la vitamina C y el betacaroteno en 141 mujeres con ASCUS o NIC I durante 2 años de seguimiento, en dosis diarias de 500 mg y 30 mg, respectivamente [44]. No se logró una tasa de regresión estadísticamente significativa con esta dosis baja.régimen. Al igual que con el betacaroteno, es posible que las sustancias dietéticas naturales que acompañan a la vitamina C (bioflavonoides como la rutina, la quercetina, el kaempferol, la naringenina, la hesperitina, etc.) desempeñen un papel más importante en la prevención del cáncer que la vitamina sola. El costo mínimo y la baja toxicidad, junto con su papel en la prevención primaria del cáncer, justifican su uso. Debido a que faltan estudios de intervención con vitamina C, se justifica realizar más investigaciones.
Selenio: numerosos datos respaldan la idea de que la ingesta de selenio está inversamente correlacionada con la incidencia del cáncer y las muertes por cáncer aumentan cuando la ingesta dietética de selenio es baja (por debajo de 50 mcg) [45]. En un ensayo fundamental diseñado originalmente para analizar el cáncer de piel, se dividieron 1.312 personas en dos grupos. Un grupo recibió 200 mcg de selenio al día; el otro recibió placebo. Los participantes no tenían deficiencia de selenio. Los investigadores observaron disminuciones tan dramáticas en la incidencia de varios otros tipos de cáncer en el grupo de selenio que, por razones éticas, se sintieron obligados a permitir que todos los participantes tomaran selenio. Varios estudios chinos también indican que administrar selenio a personas que viven en zonas con deficiencia de selenio reduce la incidencia de cáncer [47]. Un estudio examinó si el selenio podría reducir la metástasis del cáncer en ratones. Una dosis modesta de selenio redujo la metástasis en un 57% [48]. Otro estudio reciente en animales examinó si dos formas orgánicas experimentales de selenio protegerían a las ratas contra el cáncer de lengua inducido experimentalmente [49]. Ninguna de las ratas del grupo de selenio desarrolló tumores en comparación con el 47% de desarrollo de tumores en el grupo de placebo.
Té verde: se cree que los ingredientes activos del té verde son los polifenoles, especialmente el galato de epigalocatequina (EGCG). Estos polifenoles antioxidantes pueden bloquear la formación de nitrosaminas y otros compuestos cancerígenos y ayudar a desintoxicar los carcinógenos [50]. Los estudios sugieren que el EGCG puede ayudar a prevenir el cáncer de piel si se aplica directamente al tejido epitelial [51] y ejerce un efecto bloqueador de estrógenos que es útil para prevenir el cáncer de mama y de útero [52]. in vitroy los estudios en animales sugieren que el consumo de té verde protege contra el cáncer de estómago, pulmón, hígado, esófago, páncreas, mama, duodeno y colon [53]. Un estudio sobre el cáncer de piel encontró que el té verde inhibía el cáncer de piel en ratones expuestos a la luz ultravioleta y otros carcinógenos [54]. Después de 8 meses, los animales que ingirieron té verde en niveles de ingesta humana tuvieron entre un 72 y un 93% menos de tumores de piel que el grupo de placebo. El costo razonable, la baja toxicidad y la sólida evidencia de los ensayos de intervención en animales pueden respaldar el papel del té verde en la prevención secundaria del cáncer.
Se ha demostrado que el indol-3 carbinol (I3C) cambia el metabolismo del estradiol del metabolito 16aOHE1 al 2OHE del estradiol [55, 56]. Como se mencionó anteriormente, el metabolito del estrógeno 16αOHE1 está implicado en la causa del cáncer, mientras que la versión 2OHE es débilmente antiestrogénica y puede proteger contra el desarrollo del cáncer. Por tanto, el I3C puede ofrecer un efecto protector al reducir la estimulación estrogénica. Otras explicaciones propuestas para la eficacia del I3C incluyen la inactivación parcial del estrógeno [56, 57], la inhibición de la replicación de las células tumorales [58] y la lucha contra los radicales libres [59]. I3C aumenta la 2-hidroxilación de estrógenos mediante la inducción del citocromo P450 (CYP1A1). El I3C debe exponerse al ácido del estómago, donde se convierte en diindolimetano (DIM) y carbazol, para ejercer todos sus efectos [60].
Un ensayo controlado con placebo de 12 semanas de duración en 30 mujeres con LGSIL o HGSIL encontró que el tratamiento con I3C (200 o 400 mg/día mejoró significativamente la tasa de regresión de NIC [61].
El I3C es seguro en las dosis recomendadas [62] y los estudios en humanos no han encontrado efectos secundarios significativos [61, 63, 64]. La mayoría de los estudios informan efectos inhibidores o protectores del I3C, aunque algunos estudios en animales han demostrado una promoción o mejora de la actividad del cáncer, dependiendo de la sustancia utilizada, el protocolo del experimento y la especie animal [65, 66]. Se deben realizar más investigaciones en humanos antes de que el I3C se utilice indiscriminadamente. El I3C se encuentra en vegetales crucíferos como el repollo, el brócoli, las coles de Bruselas, la coliflor, la col rizada, el colinabo y los nabos. Una dieta japonesa típica proporciona el equivalente a unos 112 mg de I3C al día; la ingesta en las dietas occidentales es menor [58, 61].
Consulte la Tabla 5 para obtener un resumen y dosis.
Tabla 5: Resumen de opciones de tratamiento
Grado de displasia
Terapia
Dosis
Apoyo a la investigación
Reacciones adversas, contraindicaciones y precauciones (respectivamente)
ASCUS, LGSIL
Palmitato de vitamina A
Supositorio (500 000 UI), todas las noches durante dos semanas alternas [18, 19]
Humano, en vivo
El embarazo; hipersensibilidad a la vitamina A
escaróticos
Tópico, dos veces por semana durante 4-5 semanas [20]
Uso naturopático tradicional, datos empíricos.
Irritación de tejidos; HGSIL, paciente de “alto riesgo” o no conforme
Ácido fólico
5-10 mg/día durante 3-6 meses [23-25]
Humano, en vivo
Reacciones adversas muy raras; anemia no diagnosticada, administre con B12 para evitar complicaciones
Carotenos naturales mixtos
150.000 UI/día (ningún ensayo clínico ha probado carotenoides mixtos para el tratamiento de la NIC)
Asociación epidemiológica con displasia
Carotenodermia (coloración amarillenta de la piel); El betacaroteno suplementario superior a 20 mg/día se asocia con cáncer de pulmón en fumadores
Vitamina C
6000 mg/día
(extrapolación de estudios epidemiológicos)
Asociación epidemiológica con displasia/prevención primaria del cáncer
Una ingesta superior a 3 g/día puede provocar náuseas, distensión abdominal, calambres y diarrea; sin contraindicaciones distintas a la hipersensibilidad, enfermedad renal o cálculos renales preexistentes (creatinina sérica inferior a 30), embarazo.
Selenio
200 mcg/día
[46]
Asociación epidemiológica con la prevención del cáncer.
Sin reacciones adversas a dosis inferiores a 900 mg; hipersensibilidad; el embarazo
Succinato de vitamina E
350 mg/día
[37-39]
Humano ( in vitro )
Animal ( in vivo )
Ninguna reacción adversa en dosis inferiores a 1000 mg; hipersensibilidad; aquellos que toman warfarina deben controlar su INR, deficiencia de vitamina K, embarazo y madres lactantes, cirugía (detener un mes antes de la cirugía)
Té verde
900 mg de extracto estandarizado o 6-10 tazas/día [53]
Asociación epidemiológica con la prevención del cáncer y estudios en animales ( in vitro e in vivo )
No se conocen reacciones adversas; hipersensibilidad; Embarazo y lactancia, anticoagulantes y trastornos hemorrágicos.
Indol-3 Carbinol
200-800 mg/día (es difícil obtener esta dosis sólo con la dieta) [61, 63, 64]
Extrapolación de estudios sobre el metabolismo de los estrógenos/un ensayo de intervención en humanos
Sin reacciones adversas; hipersensibilidad; embarazo y lactancia
HGSIL o LGSIL (paciente de alto riesgo)
Todos los tratamientos anteriores se pueden utilizar como complemento de la cirugía.
Prevención de la displasia cervical:
Como se mencionó anteriormente, las deficiencias nutricionales se asocian con la incidencia de displasia cervical. Un estudio demostró que hasta el 67% de las personas con displasia cervical tenían deficiencias nutricionales [67]. Las deficiencias de nutrientes comúnmente asociadas con la displasia cervical incluyen betacaroteno, vitamina C, vitamina B6, selenio y folato [68, 69].
Según los datos disponibles, la soja, que contiene isoflavonas, puede ayudar a prevenir cánceres relacionados con hormonas, como el cáncer de próstata, mama y útero [70]. Los estudios de toxicología han demostrado que las isoflavonas de soja son básicamente seguras. Sin embargo, debido a la considerable evidencia contradictoria y al papel potencial de las isoflavonas en la promoción del cáncer de mama en animales [71, 72], el uso de soja debe basarse en el riesgo del paciente y en el criterio del médico. Un estudio muy preliminar en humanos encontró evidencia de un mayor riesgo de cáncer de mama con el uso de un producto de proteína de soja [73].
Una lista de verificación de prevención incluye:
Usar condones para prevenir la exposición al VPH
Reducir los factores de riesgo sexual (múltiples parejas, relaciones sexuales tempranas)
Recibir una prueba de Papanicolaou anual (detección temprana y prevención de la progresión)
Consumir alimentos integrales, cultivados orgánicamente, una dieta baja en grasas saturadas y rica en frutas y verduras (fitonutrientes, Los ácidos grasos omega-3 y la fibra reducen el riesgo de cáncer)
Evitar fumar.
Resumen :
Después de tres o más exámenes normales consecutivos, la prueba de Papanicolaou se puede realizar con menos frecuencia en mujeres de bajo riesgo (hasta cada 3 años) a criterio del médico. Las mujeres con uno o más factores de riesgo de cáncer de cuello uterino deben hacerse pruebas de detección anualmente. Si un examen colposcópico satisfactorio con biopsia ha confirmado la presencia de HGSIL, siempre está indicada la escisión o la terapia ablativa. El tratamiento también está indicado para aquellos pacientes con LGSIL confirmada histológicamente que ha sido persistente durante más de 6 meses. El vínculo entre niveles altos de 16a-OHE1 (malo) y bajos de 2-OHE1 (bueno) en mujeres con NIC, y la asociación entre La exposición crónica a los estrógenos y el VPH16 proporciona una base para modular el metabolismo de los estrógenos para la prevención y el tratamiento de la NIC. La prevención es unapilar fundamental de la medicina naturopática e integrativa. Los protocolos de medicina integral y natural están indicados para el tratamiento primario y la prevención de ASCUS, LGSIL y para el tratamiento complementario de HGSIL. El objetivo principal del tratamiento es mejorar las posibilidades de que una lesión regrese, tranquilizar al paciente y disminuir la tasa de recurrencia. Se necesita investigación continua para determinar más claramente la eficacia de los enfoques nutricionales y botánicos en el tratamiento de la displasia cervical y el cáncer de cuello uterino.
Referencias:
1. Results from the National Breast and Cervical Cancer Early Detection Program, October 31, 1991-September 30, 1993. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1994;43:530-534.
2. Korn A, Innovations in Pap Screening for Cervical Neoplasia. Medscape Women’s Health,http://www.medscape.com/Medscape/WomensHealth/journal/1996/v01.n10/w155.korn/w155.korn.html 1996; Accessed 01/2001.
3. Mishell D R, Comprehensive gynecology.3rd ed. St. Louis: Mosby; 1997:x, 1281.
4. Pearce K F, Haefner H K, Sarwar S F, et al., Cytopathological findings on vaginal Papanicolaou smears after hysterectomy for benign gynecologic disease. N Engl J Med 1996;335:1559-1562.
5. Remington P, Lantz P, and Phillips J L, Cervical cancer deaths among older women: implications for prevention. Wis Med J 1990;89:30, 32-34.
6. Melnikow J, Nuovo J, Willan A R, et al., Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta- analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727-735.
7. Telang N T, Suto A, Wong G Y, et al., Induction by estrogen metabolite 16 alpha-hydroxyestrone of genotoxic damage and aberrant proliferation in mouse mammary epithelial cells. J Natl Cancer Inst 1992;84:634-638.
8. Schneider J, Huh M M, Bradlow H L, et al., Antiestrogen action of 2-hydroxyestrone on MCF-7 human breast cancer cells. J Biol Chem 1984;259:4840-4845.
9. Mitrani-Rosenbaum S, Tsvieli R, and Tur-Kaspa R, Oestrogen stimulates differential transcription of human papillomavirus type 16 in SiHa cervical carcinoma cells. J Gen Virol 1989;70:2227-2232.
10. Wright T C, Jr. and Richart R M, Role of human papillomavirus in the pathogenesis of genital tract warts and cancer. Gynecol Oncol 1990;37:151-164.
11. Syrjanen K J, Spontaneous evolution of intraepithelial lesions according to the grade and type of the implicated human papillomavirus (HPV). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;65:45-53.
12. Chang D Y, Chen R J, Lee S C, et al., Prevalence of single and multiple infection with human papillomaviruses in various grades of cervical neoplasia. J Med Microbiol 1997;46:54-60.
13. Bristow R E and Montz F J, Workup of the abnormal Pap test [In Process Citation]. Clin Cornerstone 2000;3:12-24.
14. Andersen E S and Husth M, Cryosurgery for cervical intraepithelial neoplasia: 10-year follow-up. Gynecol Oncol 1992;45:240-242.
15. Baggish M S, Dorsey J H, and Adelson M, A ten-year experience treating cervical intraepithelial neoplasia with the CO2 laser. Am J Obstet Gynecol 1989;161:60-68.
16. Kristensen J, Langhoff-Roos J, and Kristensen F B, Increased risk of preterm birth in women with cervical conization. Obstet Gynecol 1993;81:1005-1008.
17. Ahlgren M, Ingemarsson I, Lindberg L G, et al., Conization as treatment of carcinoma in situ of the uterine cervix. Obstet Gynecol 1975;46:135-139.
18. Meyskens F L, Jr., Surwit E, Moon T E, et al., Enhancement of regression of cervical intraepithelial neoplasia II (moderate dysplasia) with topically applied all-trans-retinoic acid: a randomized trial. J Natl Canc Inst 1994;86:539-543.
19. Graham V, Surwit E S, Weiner S, et al., Phase II trial of beta-all-trans-retinoic acid for cervical intraepithelial neoplasia delivered via a collagen sponge and cervical cap. West J Med 1986;145:192-195.
20. Hudson T, Women’s Encyclopedia of Natural Medicine.1st ed. Los Angeles, CA: Keats; 1999:.
21. Butterworth C E, Jr., Hatch K D, Macaluso M, et al., Folate deficiency and cervical dysplasia. Jama 1992;267:528-533.
22. Li X, Ran J, and Rao H, [Megaloblastic changes in cervical epithelium associated with oral contraceptives and changes after treatment with folic acid]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1995;30:410-413.
23. Streiff R R, Folate deficiency and oral contraceptives. Jama 1970;214:105-108.
24. Whitehead N, Reyner F, and Lindenbaum J, Megaloblastic changes in the cervical epithelium. Association with oral contraceptive therapy and reversal with folic acid. Jama 1973;226:1421-1424.
25. Butterworth C E, Jr., Hatch K D, Gore H, et al., Improvement in cervical dysplasia associated with folic acid therapy in users of oral contraceptives. Am J Clin Nutr 1982;35:73-82.
26. Butterworth C E, Jr., Hatch K D, Soong S J, et al., Oral folic acid supplementation for cervical dysplasia: a clinical intervention trial. Am J Obstet Gynecol 1992;166:803-809.
27. Childers J M, Chu J, Voigt L F, et al., Chemoprevention of cervical cancer with folic acid: a phase III Southwest Oncology Group Intergroup study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995;4:155-159.
28. Zarcone R, Bellini P, Carfora E, et al., [Folic acid and cervix dysplasia]. Minerva Ginecol 1996;48:397-400.
29. Fowler B M, Giuliano A R, Piyathilake C, et al., Hypomethylation in cervical tissue: is there a correlation with folate status? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:901-906.
30. Hendler S and Rorvik D, eds.PDR for Nutritional Supplements. Vol. 1. Montvale, NJ: Medical Economics Company, Inc.; 2001:.
31. Murray M, Encyclopedia of Nutritional Supplements. Rocklin, CA: Prima; 1996:.
32. VanEenwyk J, Davis F G, and Bowen P E, Dietary and serum carotenoids and cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 1991;48:34-38.
33. Nagata C, Shimizu H, Yoshikawa H, et al., Serum carotenoids and vitamins and risk of cervical dysplasia from a case-control study in Japan. Br J Cancer 1999;81:1234-1237.
34. Kantesky P A, Gammon M D, Mandelblatt J, et al., Dietary intake and blood levels of lycopene: association with cervical dysplasia among non-Hispanic, black women. Nutr Cancer 1998;31:31-40.
35. de Vet H C, Knipschild P G, Grol M E, et al., The role of beta-carotene and other dietary factors in the aetiology of cervical dysplasia: results of a case-control study. Int J Epidemiol 1991;20:603-610.
36. Keefe K A, Schell M J, Brewer C, et al., A randomized, double blind, Phase III trial using oral beta-carotene supplementation for women with high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:1029-1035.
37. Rose A T and McFadden D W, Alpha-tocopherol succinate inhibits growth of gastric cancer cells in vitro. J Surg Res 2001;95:19-22.
38. Neuzil J, Weber T, Gellert N, et al., Selective cancer cell killing by alpha-tocopheryl succinate. Br J Cancer 2001;84:87-89.
39. Neuzil J, Weber T, Schroder A, et al., Induction of cancer cell apoptosis by alpha-tocopheryl succinate: molecular pathways and structural requirements. Faseb J 2001;15:403-415.
40. Basu J, Palan P R, Vermund S H, et al., Plasma ascorbic acid and beta-carotene levels in women evaluated for HPV infection, smoking, and cervix dysplasia. Cancer Detect Prev 1991;15:165-170.
41. Wassertheil-Smoller S, Romney S L, Wylie-Rosett J, et al., Dietary vitamin C and uterine cervical dysplasia. Am J Epidemiol 1981;114:714-724.
42. Romney S L, Duttagupta C, Basu J, et al., Plasma vitamin C and uterine cervical dysplasia. Am J Obstet Gynecol 1985;151:976-980.
43. Flagg E W, Coates R J, and Greenberg R S, Epidemiologic studies of antioxidants and cancer in humans. J Am Coll Nutr 1995;14:419-427.
44. Mackerras D, Irwig L, Simpson J M, et al., Randomized double-blind trial of beta-carotene and vitamin C in women with minor cervical abnormalities. Br J Cancer 1999;79:1448-1453.
45. Hocman G, Chemoprevention of cancer: selenium. Int J Biochem 1988;20:123-132.
46. Clark L C, Combs G F, Jr., Turnbull B W, et al., Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. Jama 1996;276:1957-1963.
47. Yu S Y, Zhu Y J, and Li W G, Protective role of selenium against hepatitis B virus and primary liver cancer in Qidong. Biol Trace Elem Res 1997;56:117-124.
48. Yan L, Yee J A, McGuire M H, et al., Effect of dietary supplementation of selenite on pulmonary metastasis of melanoma cells in mice. Nutr Cancer 1997;28:165-169.
49. Tanaka T, Makita H, Kawabata K, et al., 1,4-phenylenebis(methylene)selenocyanate exerts exceptional chemopreventive activity in rat tongue carcinogenesis. Cancer Res 1997;57:3644-3648.
50. Stich H F, Teas and tea components as inhibitors of carcinogen formation in model systems and man. Prev Med 1992;21:377-384.
51. Katiyar S K, Ahmad N, and Mukhtar H, Green tea and skin. Arch Dermatol 2000;136:989-994.
52. Imai K, Suga K, and Nakachi K, Cancer-preventive effects of drinking green tea among a Japanese population. Prev Med 1997;26:769-775.
53. Katiyar S K and Mukhtar H, Tea antioxidants in cancer chemoprevention. J Cell Biochem Suppl 1997;27:59-67.
54. Wang Z Y, Huang M T, Lou Y R, et al., Inhibitory effects of black tea, green tea, decaffeinated black tea, and decaffeinated green tea on ultraviolet B light-induced skin carcinogenesis in 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-initiated SKH-1 mice. Cancer Res 1994;54:3428-3435.
55. Michnovicz J J, Adlercreutz H, and Bradlow H L, Changes in levels of urinary estrogen metabolites after oral indole-3- carbinol treatment in humans. J Natl Cancer Inst 1997;89:718-723.
56. Yuan F, Chen D Z, Liu K, et al., Anti-estrogenic activities of indole-3-carbinol in cervical cells: implication for prevention of cervical cancer. Anticancer Res 1999;19:1673-1680.
57. Michnovicz J J, Increased estrogen 2-hydroxylation in obese women using oral indole-3- carbinol. Int J Obes Relat Metab Disord 1998;22:227-229.
58. Bradlow H L, Sepkovic D W, Telang N T, et al., Multifunctional aspects of the action of indole-3-carbinol as an antitumor agent. Ann N Y Acad Sci 1999;889:204-213.
59. Arnao M B, Sanchez-Bravo J, and Acosta M, Indole-3-carbinol as a scavenger of free radicals. Biochem Mol Biol Int 1996;39:1125-1134.
60. Bradfield C A and Bjeldanes L F, Modification of carcinogen metabolism by indolylic autolysis products of Brassica oleraceae. Adv Exp Med Biol 1991;289:153-163.
61. Bell M C, Crowley-Nowick P, Bradlow H L, et al., Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN. Gynecol Oncol 2000;78:123-129.
62. Background information. Indole-3-carbinol (I3C). 700-06-1 J, 2000. National Institute of Environmental Health Sciences web site. Available at: http://ntp-server.niehs.nih.gov/htdocs/Chem_Background/ExecSumm/Indolecarbinol.html. Accessed September 7, 2001, .
63. Wong G Y, Bradlow L, Sepkovic D, et al., Dose-ranging study of indole-3-carbinol for breast cancer prevention. J Cell Biochem Suppl 1997;29:111-116.
64. Rosen C A, Woodson G E, Thompson J W, et al., Preliminary results of the use of indole-3-carbinol for recurrent respiratory papillomatosis. Otolaryngol Head Neck Surg 1998;118:810-815.
65. Dashwood R H, Indole-3-carbinol: anticarcinogen or tumor promoter in brassica vegetables? Chem Biol Interact 1998;110:1-5.
66. Bailey G S, Hendricks J D, Shelton D W, et al., Enhancement of carcinogenesis by the natural anticarcinogen indole-3- carbinol. J Natl Cancer Inst 1987;78:931-934.
67. Orr J W, Jr., Wilson K, Bodiford C, et al., Nutritional status of patients with untreated cervical cancer. I. Biochemical and immunologic assessment. Am J Obstet Gynecol 1985;151:625-631.
68. Romney S L, Palan P R, Basu J, et al., Nutrient antioxidants in the pathogenesis and prevention of cervical dysplasias and cancer. J Cell Biochem Suppl 1995;23:96-103.
69. Butterworth C E, Jr., Effect of folate on cervical cancer. Synergism among risk factors. Ann N Y Acad Sci 1992;669:293-299.
70. Adlercreutz H and Mazur W, Phyto-oestrogens and Western diseases. Ann Med 1997;29:95-120.
71. Allred C D, Allred K F, Ju Y H, et al., Soy diets containing varying amounts of genistein stimulate growth of estrogen-dependent (MCF-7) tumors in a dose-dependent manner. Cancer Res 2001;61:5045-5050.
72. Ju Y H, Allred C D, Allred K F, et al., Physiological concentrations of dietary genistein dose-dependently stimulate growth of estrogen-dependent human breast cancer (MCF-7) tumors implanted in athymic nude mice. J Nutr 2001;131:2957-2962.
73. Petrakis N L, Barnes S, King E B, et al., Stimulatory influence of soy protein isolate on breast secretion in pre- and postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996;5:785-794.
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